概要

多発性硬化症（MS）は、病因/誘発剤としてウイルスが示唆されている原因不明の自己免疫性脱髄性障害である。 ウイルスとMSとの関連に対する注意は、ナタリズマブ治療MS患者における進行性多巣性白質脳症の発症によって再燃している。, ここでは、MSの最初の症状といくつかのフォローアップ訪問中に収集された脳脊髄液、血液および尿にJCウイルス（JCV）複製を持つ女性のケースを報告します。 この観察は、JCVがナタリズマブ治療との関係なしにMSと関連し得ることを示しているが、MSのいくつかの症例におけるJCVの誘発役割はさらなる研究を必要とするであろう。

©2015S., Karger AG、Basel

はじめに

多発性硬化症（MS）は、中枢神経系（CNS）の白質内の脱髄のプラークの進行性の蓄積によって、可変臨床経過および病理学的に特徴付 この自己免疫疾患の病因はまだ不明であるが、遺伝的および環境的要因は、その病因において重要な役割を果たすと考えられている。, 環境要因の中で、ウイルスがMSの病因を引き起こすか、または関与するかもしれないという証拠は、可能な外因性因子がMSと関連している可能性があ MSが感染性病原体によって引き起こされる可能性は、19世紀の臨床的定義の時点で、Charcot assistant Pierre Marieによってすでに示唆されていましたが、すべての科学的努力にもかかわらず、病気の原因となるウイルスまたはウイルスはまだ同定されていませんでした。, ヒトポリオーマウイルスであるＪＣウイルス（ＪＣＶ）は，ＣＮＳの別の脱髄性疾患である進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病因として認められている。 ＭＳとＰＭＬとの間のいくつかの類似点および神経栄養性であるＪＣＶの特定の特徴は、宿主において持続的であり、無症候性の定期的再活性化を受けることができることから、ＭＳとＪＣＶ再活性化との関連についての調査が促された。, さらに、MSナタリズマブ治療と世界中の500例以上のPMLの開発との関連は、JCVとMSの関係に対する科学的関心を再び目覚めさせました。 ＪＣＶウイルス血症，ウイル尿症およびＣＮＳにおける活性複製に関連する典型的な臨床的および神経学的ＭＳを有する患者の症例を報告した。 このほぼユニークな観察は、JCVがMSを誘発する際のJCVの含意の仮説を更新し、ナタリズマブ治療との関係なしにMSと関連付けることができることを示,

症例説明

1ヶ月の感覚異常の病歴、四肢の運動力低下および歩行時の疲労を訴える患者は、2013年にイタリアのミラノのIstituto Clinico Città Studiで評価された。 手動筋肉検査による神経学的検査では，運動力低下および感覚障害は認められなかった。 患者は、コントラストなしで、脳梁の周りの両方の大脳半球におけるT2シグナルの増加した下肢の反射亢進および多巣性白質疾患領域を提示した。, 脊髄MRIでは、コントラストを伴う頚髄C2レベル内の病変を明らかにした（fig. 1a）。 オリゴクローナルバンドは、脳脊髄液（CSF）ではなく、血清中に観察された;CSFの血液細胞は6/mm3であった。 ＨＩＶ抗体および血管炎スクリーニング検査は陰性であり，免疫グロブリン数およびリンパ球タイピングは正常範囲内であった。 マクドナルドの基準に従って臨床的に単離された症候群と診断した。, 患者は継続的なフォローアップを受けており、2014年まではMRIで新しい病変はなく、運動力低下なしで腰椎感覚の異常に苦しんでいた。 その時、頚椎および髄鞘に新しい病変が検出され、他の脊髄病変のほかに視床にコントラストを有する増強された病変はガドリニウムを取らなかった（fig. 第1回）。 2014年、MRIに新しい病変が追加された。 第1回）を開催した。 ＭＳと診断した。, (1)MS病変は、通常、灰色と白の両方と並皮質位置で発生し、大多数は、与えられた時間に強化しない;(2)PML病変はかすかなコントラストの強化を示し、皮質内の灰白質接合部に沿って拡張する以下の明確に定義されたマージンを持っている;(3)PMLは、患者が再発/寛解疾患に苦しんでいる間に、進行性単相臨床経過によって特徴付けられ、(4)CSFで観察されたオリゴクローナルバンドは、典型的なものである。さん, 2013年には、単純ヘルペスウイルス1/2、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス6A/BおよびヒトポリオーマウイルスJCVおよびBKVを含むCSFにおける神経栄養ウイルスの存在が、特定の定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応アッセイによって評価された。 JCV DNAは210コピー/mlとして発見され定量化されたが、他のウイルスのゲノムの証拠は存在しなかった。 さらに、JCV DNAは、末梢血単核細胞（Pbmc、12コピー/ml）、血清（160コピー/ml）および尿サンプル（4,900コピー/ml）中に見出された。, その後、患者のインフォームドコンセントを得た後、臨床標本を定期的に分析した（November21,2013;February4,2014;August6,2014;September30,2014）、尿試料はJCVゲノムの存在に対して常に陽性であり、Pbmcおよび血清は陽性および陰性であった（表1）。 JCV株は、csfおよび尿サンプルの両方において、いくつかの欠失および点突然変異を伴う原型IS株として、および遺伝子型1Aとして定義された（fig. 2). また、採取したCSFおよび血清中にJCVに対する抗体が検出された（表1）。,

Discussion

MSの病因に対する感染因子の影響に関する問題は、150年以上前から理論と仮説が定式化されているが、決定的な答えは見つかっていない。, MSの最も実証された定義は、それが遺伝的に素因がある個体で起こる自己免疫現象であると述べているが、これはウイルスを含む一つ以上の感染性因子の病因または誘発因子としての可能な作用を排除するものではない。 1884年、ピエール-マリーは、MSの原因がまだ未知の感染剤であり、ワクチンと戦うことができることを確信していました。, ヒトヘルペスウイルス、テイラーウイルス、パラミクソウイルス、コロナウイルス、カージオウイルス、エンテロウイルス、ヒトレトロウイルスなど、MSの発症または再発の引き金となる可能性のある候補ウイルスの長いリストが生成されているが、これまでのところ、MSの病因に直接関与するウイルスは同定されていない。

1991年に、Gerard Stonerは脱髄疾患、PMLの病因であることが知られていたヒトポリオーマウイルスJCVに関するいくつかの重要な観察を行った最初の人でした。, 特に、彼は、”MS脳における病原性免疫応答は、グリア細胞に潜伏しているJCVの抗原に主に向けられる可能性がある”と提案した。 ＪＣＶはｉｎｖｉｔｒｏで培養することが困難であり，これはＭＳ剤の”非培養”基準に適合する。 これは、オリゴデンドロサイトで複製することができ、細胞の溶解およびその後の脱髄を引き起こす。 それは、主に無症候性の感染および再活性化に関連する世界的な人口において遍在し、非常に頻繁であり、宿主中のウイルスの腎臓およびリンパ球の潜在的なリザーバーに潜伏を確立することができる。, しかし、MSの発症におけるJCVの潜在的な役割を定義するために対処する必要がある二つの主要な質問があります:(1)CSFにおけるJCVは、MS脱髄病変の発生において関連する役割を果たしていますか？ そして、（2）JCVはすでに脳内に潜伏しているのか、それとも腎臓から運ばれているのか？,

MSの発症における早期JCV感染の役割に関する興味深い科学的議論は幅広く、まだ進行中であり、最初の質問に対する答えは見つかっていない。 研究が少なかったの検出ウイルスDNA MS患者、その他ことに成功しましたのウイルスゲノムの中枢神経においてサンプルのMS患者さん Alvarez-Lafuente et al. 最初の脱髄イベントでMS患者からCSFサンプルを収集し、二つのCSFサンプルでJCV DNAを見つけました。,ＪＣＶ潜伏部位に関しては、ＪＣＶは、潜伏の主な宿主部位である腎臓からＣＮＳへの免疫不全状態で再活性化した後にＰＭＬを引き起こすと一般に考えられている。 しかし、ウイルスゲノムの存在と非PML神経疾患に罹患した患者および健常者のCSFおよび脳組織におけるいくつかのタンパク質の選択的発現を報告する、CNSの無症候性JCV持続感染の仮説を支持する可能性のある多くの証拠もある。,

ナタリズマブのレッスンから、脳への細胞トラフィックのブロックは、JCVの感染/再活性化のためにPMLの発症に関連している可能性があることを学 この場合、中枢神経系における免疫サーベイランスの低下は、既に脳内に潜伏しているウイルスの再活性化の原因である可能性がある。

その結果、Stonerが提案したように、潜伏中または中絶の再活性化後に産生される抗原に対する宿主の免疫応答は、MSの開始時に脱髄の免疫媒介プロセスを引き起こす可能性がある。,

本明細書に記載されているMSの最初の症例は、JCVがMSの病因に関連する最良の候補の一つと考えることができるという考えを支持するさらなる要素を追加しているが、JCV DNAが疾患の最初の臨床的および放射線学的出現と同時に患者のCSFで検出されたが、9ヶ月後にウイルスゲノムがCSFで発見されなかったことを強調することは興味深いことであり、JCVのヒットアンドラン作用機序の可能性を示唆している。, Ｊｃｖ ＤＮＡ負荷はＰｂｍｃと血清の両方で血液試料中で減少したが，尿試料中では常に高レベルで検出された。 血清抗ＪＣＶ Ｉｇｇにおける全体的な力価の増加およびＣＳＦにおける力価の減少の存在は、患者が原発性ＪＣＶ感染を経験していることを示唆している。 残念なことに、JCV IgM抗体を試験するためのアッセイの欠如は、これの確立を妨げた。, しかし、抗体価とウイルス負荷の観察をまとめると、ウイルスは病気の発症と同時にすべての身体領域で複製しており、複製はJCVが残っている腎臓で区画化され、潜伏時間と活性複製が交互に残っていると推測される。

CSF中に見られるJCV株の分子特性評価は、CY分子組織の存在を示した。, この観察は、たとえまれであっても、比較的良好な免疫学的状態を有するPML患者のサブセットで以前に報告されているため、ここで報告しているMS

要約すると、CSFおよび単純な傍観者として調べられた他のすべての体液中のウイルスゲノムの存在を排除することができなくても、JCVはMSの誘発および/またはその病因において重要な因子であることを示している。,

謝辞

私たちは、彼女の病歴の公表に同意するための患者に感謝します。 この作品は、部分的にパスクアーレフェランテへの教育、大学、研究のイタリア省（PRIN2010-2011）からの助成金によってサポートされていました。

開示声明

著者は利益相反を宣言していません。

Ferrante P,Delbue S,Pagani E,et al:ヒト免疫不全ウイルス陽性進行性多巣性白質脳症患者におけるJCウイルス遺伝子型分布および転写制御領域再配列の分析非常に活動的な抗レトロウイルスの処置なし。 J Neurovirol2003;9:42-46.,

外部リソース

• Pubmed/Medline(NLM)
• Crossref(DOI)

著者の連絡先

Pasquale Ferrante,MD,PhD

生物医学外科歯科科学科

大学ミラノの,via pascal,36

it-20133ミラノ(イタリア)

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