Abstract

発展途上国における貧血を減らすための毎日の鉄補給の代替として間欠的な鉄補給が提案されている。, ヘモグロビン（Ｈｂ），血清フェリチン（ＳＦ），貧血の有病率，体重および身長に対する週一回および毎日の鉄補給の影響を比較した。 タイ南部のハットヤイ農村地域の二つの選択された学校からの小学生（n=397）は、1999年に募集されました。 すべての子供はアルベンダゾールを受け取り、次にランダムに硫酸第一鉄（300mg/錠剤）を毎日または毎週、または16週のプラセボを受け取った。 Hbの平均増加は、毎日（平均±sd;6.5±6.0g/L）および毎週（5.7±6.3g/L）グループ間で有意に異ならなかった。, しかし、SFの平均増加は、毎日（平均±sd;39.8±30.3μg/L）で毎週（13.4±17.3μg/L）群よりも大きかった（P<0.01）。 鉄欠乏性貧血のすべての症例は、毎日および週間群で廃止されたが、プラセボ群では有病率の減少は起こらなかった。 身長ゲインは、毎日の鉄を受け取った人よりも毎週（平均±sd;2.6±0.9cm）を受けた子供で大きかった（平均±sd;2.3±0.8cm）、（P<0.01）。, 体重増加，年齢に対する体重および年齢に対する身長は介入群間で有意な差はなかった。 毎週の鉄の線量は高さの利益の毎日の線量より有効であるが、補足の16wk上の血液学の改善ではないと結論されます。

小児では、鉄欠乏性貧血（IDA）の重症度は、免疫機能、成長および認知発達の変化を含む健康への影響から生じる（1-3）。 WHOは、リスクの高い地域における貧血の有病率を減らすために、毎日の鉄補給の大規模なプログラムを推奨しています（4）。, しかし、IDAは、特に発展途上国（5-7）の子どもたちの間で、世界の多くの地域で一般的なままです。 鉄錠の不十分な供給、標的集団の低いカバレッジ、および錠剤摂取の不十分な遵守は、補給プログラムの効果がない主な理由の一つである（8,9）。,

既存の毎日の鉄補給プログラムの代替としての週間鉄の投与は、動物実験における鉄吸収の増加（10-14）、ヒトにおける副作用の減少（15）および潜在的により大きな費用対効果のために、発展途上国（15）で広く議論されている。 しかし、フィールド研究は論争の結果をもたらしました。, 複数の調査は貧血の幼児および青年(10-12)間の鉄の状態そして成長の改善に対する断続的な、毎日の鉄の補足の間の対等な効果を報告しました;但し、それに続く比較調査(13)は青年の週間鉄の補足にわたる毎日のかなりより大きい効力を示しました。,

貧血の性質には鉄欠乏だけでなくサラセミア（18,19）も含まれているタイでは、1988年以来、貧血の子供の間で一日一回の鉄補給プログラムが行われており、小学生間で学校ベースのプログラムを通じて毎週一回の用量がすぐに実施される予定である。 大規模なプログラムが開始される前に、週に一度の鉄補給の有効性を評価するために、無作為化比較試験を実施することが不可欠です。, ヘモグロビン（Ｈｂ），血清フェリチン（ＳＦ）および身体的成長に対する週一回および毎日の鉄補給の結果をタイ南部の小学生の間で比較することを主な目的とした。

被験者および方法

研究サイトおよび研究対象。

データ収集は、タイ南部のソンクラー県の社会経済的に恵まれないコミュニティで1999年から行われました。, 二つの（公立）学校は、以前の学校の記録によると、低体重の子供の罹患率が高い少なくとも150人の生徒がいて、自動車でアクセスでき、研究に協力して喜んでいる教師がいたために選ばれた。 これら二つの学校は、研究センターから約35キロに位置し、仏教とイスラム教徒の学生の混合物を持っていました。 家族の職業は主にゴム農園の労働者としてでした。 この地域はマラリアから解放されており、以前の大規模な鉄補給プログラムは実施されていませんでした。,

サンプルサイズは、毎日および毎週のサプリメントの間、およびこれらの鉄用量のいずれかと鉄の状態および成長の治療前から治療後の測定において、α=0.05での差を検出する際に95％のパワーを提供するように計算された1SDのプラセボのいずれかの間で計算された。 グループごとに少なくとも62の被験者が必要でした。

子供が小学校にいた両親に招待状と同意書が送られました。 親の同意を得たすべての被験者は、ベースラインデータを測定した。, 重度の栄養失調（タイ基準の身長≥3パーセンタイルの体重）、明らかなサラセミアまたは溶血性疾患などの慢性疾患、高鉄貯蔵（SF>100μg/L）、身 介入グループ全体の貧血および非血栓症の子供の割合のバランスをとるために、子供たちは貧血状態によって層別化されました。 貧血の子供は、Hb<115g/L子供5-11yおよびHb<120g/L子供12-13yの間で定義された。, これらのカットオフレベルは、WHO（20）によって推奨されています。 子どもが割り当てられた簡単なランダムに配分以内に各地層コンピュータを日々又は週一回の鉄の追加又はプラセボ群です。

変数の測定。

学校、クラス、性別、年齢、民族、社会経済的地位（両親の教育、父親と母親の職業、家族の月収）データは、介入が開始される前に両親が完了したアンケートを,

ベースラインと研究の終わりに、体重と高さは、それぞれ、最も近い0.1kgと0.5cmにビームバランスDetectoスケールとスタジオメーター（Detectoスケール、ブルックリン、NY）を使用して、ベルトと靴なしで学校の制服を身に着けている被験者と空のポケットで測定した。

補充する前に、よく訓練された看護師は、立方静脈から5mLの血液標本を引き出しました。 血の2mL部分はEDTA準備された管に移し、次にサラセミアのためのそれに続くHbの決定、血の形態の検査およびスクリーニングのための氷箱で貯えられ, 残りの3mLの血液を、SF評価のために周囲温度で密封されたプラスチック試験管に保持した。

Hbレベルは、シアンメトヘモグロビン法（CV=0.6–3.4％）を用いて自動化された機械（Technicon H*1Eシステム、Tarrytown、NY）で評価した。 ジクロロフェノールインドフェノール沈殿試験と組み合わせた一管浸透脆性試験は、潜在的なサラセミック疾患（19）のスクリーニングに使用されました。, 陽性の一管浸透圧脆弱性試験<85％またはジクロロフェノールインドフェノール沈殿試験を有する小児は、血液学者によって血液細胞形態のさらなる検査を受け、サラセミアまたは卵球増加症などの溶血性疾患の証拠があった場合、研究から除外された（19,21）。 この研究ではサラセミア形質を除外する試みはなかった。 SFは、微粒子酵素免疫測定法（CV=4.4–6.4％）を用いてIMxアッセイ（IMxフェリチンアッセイ、Abbot Park、IL）によって評価した。, 鉄欠乏による貧血を定義するためにSF≥20μg/Lを用いた。 介入の終わりに、HbおよびSF試験のための新しい3-mLの血液標本が採取された。

介入。

対象となるすべての子供に、鉤虫感染を排除するために、研究の開始時に400mgアルベンダゾールの単回投与を与え、後に再び11週間投与した。 硫酸第一鉄300mg錠（60mg元素鉄）（政府製薬機関、バンコク、タイ）は、これらが実際の補充プログラムで使用されるため、この研究で使用されました。, 薬学部、Songkla大学、タイの王子によって作り出される偽薬のタブレットは鉄のタブレットに色、形、サイズおよび好みで類似していました。 錠剤はボトルに入れられ、被験者の名前のみでラベルが付けられました。 彼らの内容は、プロジェクト担当者のいずれかに不明でした。 各子供は2本を受け取った。 最初は月曜日にのみ撮影されることでした。 第二は、週の残りの日のために取られることでした。 毎日のグループはすべてのボトルに鉄を持っていたが、一度週間群は月曜日のボトルに鉄を持ち、残りの部分にプラセボを持っていた。, プラセボ群は、すべてのボトルにプラセボ錠剤を有していた。 パッキングの後で、コードは補足プロセス中秘密に保たれた。 すべての経口投与は、錠剤が飲み込まれたことを確実にするために、各学校日に主任研究者または研究助手のいずれかによって厳密に観察された。

倫理的配慮。

この研究提案は、タイのソンクラー大学医学部の倫理審査委員会によって承認されました。, 重度のIDA（Hb≥80g/LおよびSF≥20μg/L）を有する小児は、研究から除外され、不必要な遅延を防ぐために直ちに治療された。 溶血性疾患または比較的高い鉄貯蔵量（SF>100μg/L）を有する小児も、鉄過負荷のリスクを防ぐために除外された。 研究の終わりにIDAを継続した子供たちは、適切な鉄補給を受けました。

データ分析。

介入全体のベースライン測定のバランスを調べた。 鉄補給の効果は、治療意図に基づいて分析された。, 処置の前からのpost-treatmentへのHbの変更はBonferroniの多重比較テストとStudentの対になったtのテストおよびANOVAを使用して介在を渡って検査され、比較されました。 ＳＦによる非正規分布の問題のために，ノンパラメトリック統計を比較に用いた。 Wilcoxon符号付きランク検定を使用して、介入の前から後へのSFの変化を確認し、kruskal-Wallis検定を使用して介入全体の効果を比較しました。, マン-ホイットニー検定は、Kruskal-Wallis検定が介入間のSFの有意な差を示唆した場合にのみ、複数のペアワイズ比較のために行われました。 IDAの有病率の減少はまた、各介入についてMcNemarのπ二乗に適用されたZ検定を使用することによって、介入全体で比較された。

成長を評価する際に使用された人体計測指標は、体重増加、身長の増加、年齢の体重の変化および年齢の身長の変化であった。, 年齢のための体重および年齢のための身長のZスコアは、EPI INFOソフトウェア、バージョン6（Centers for Disease Control、Atlanta、GA）を使用して、体重および身長に関するNational Center for Health Statistics これらは、WHOが推奨する国際成長基準曲線を構成しています。 ANOVAを用いた介入全体で人体計測指標を比較した。 体重および身長の増加は、多変量回帰分析を用いて年齢についても調整した。,

結果

全体として、両親の61％が研究に同意し、462人の研究被験者が得られ、これらの子供の65は、サラセミック病（n=3）、卵形細胞症（n=18）、高鉄貯蔵（n=6）、重度の栄養不良（n=9）、重度のIDA（n=1）、部分失明（n=1）またはベースライン実験室調査（n=27）のためにランダム化前の研究から除外された。 を除き、残りの子どもたちの他に匹敵すべてのsociodemographicます。,

最終的に、397の小学生、6歳から13歳までが研究に参加し、これらのうち、140、134および123の子供がそれぞれ毎日、毎週およびプラセボ群に割り当てられた。 子どものほとんどは、低い親の教育と収入によって示されるように、社会経済的に奪われた家族に属していました。 家族の月収の約80％は月額5000バーツ（125.00US$）であり、同じ年のタイの全国平均12,729バーツ（318.00US$）と比較して、国立統計局の家計社会経済調査によって報告された。, 貧血の有病率は27％であったが、これらの貧血児の21.5％のみが鉄欠乏であった。 両校の子どもたちは上記の社会経済変数の分布が同様であったため，学校による層別化は分析に用いられなかった。 ベースライ,

介入の16週にわたって、毎日および毎週のグループの93.8および93.5％の子供が計画通りに鉄錠を受け取った。 六つの子供（それぞれ、毎日、毎週およびプラセボ群でn=1、4および1）は、研究期間中に研究サイトから他の学校に移動し、したがって、結果の分析から除外, のHb、SF、重量、高さが大幅に増加かpostintervention測定を除くSFは偽薬を与えられた。 毎日および毎週の補足群におけるHb変化の平均は類似していたが、両方ともプラセボ群のそれよりも大きかった（p<0.001およびP=0.026）。 日群のSF濃度の平均増加は週群のそれよりも大きかった（P<0.001）、これはプラセボ群のそれよりも大きかった（P<0.001）。, 毎週および毎日のグループのすべてのIDAの子供はnonanemicになりました（p=0.001および0.025、それぞれ）、偽薬のグループの六つのIDAの子供のうちの一つだけがSFを改善しましたが、まだ貧血であり、偽薬のグループの二人の子供は研究の終わりまでにIDAを開発しました（P=0.56）。 毎日および毎週の群におけるIDAのこれらの減少は異ならなかったが、それぞれがプラセボ群と異なっていた（それぞれP=0.006およびP=0.047、表2）。, 介入群間の体重増加，年齢に対する体重の変化および年齢に対する身長の変化は，群間で有意な差はなかった。 毎週のグループの子供の身長の増加は、他の二つのグループのそれよりも大きかったが、唯一の有意な差は、毎日と毎週のグループ（P=0.02、表3）の間であった。 この高さゲイン差の有意性は年齢調整後も持続した。,

ディスカッション

鉄が16週間南部の小学生に与えられたこの補充実験では、Hbの変化とIDAの有病率の減少の両方において、週一回と毎日の補 毎日群は他の二つの群よりも有意に大きいＳＦを有したが，週間群よりも有意に低い身長ゲインを有した。 いずれの補充レジメンも、体重増加、年齢の体重の変化、または年齢の身長の変化に対する効果を示さなかった。,

補充期間中、プラセボ群で見られる平均Hb改善は、駆虫、小児の年齢の変化、または追跡調査の未知の効果などの様々な原因によるものと考えられる。 プラセボ効果を可能にした後、毎日および毎週のグループにおけるHbの正味の利得は、それぞれ3.1および2.3g/Lであり、16週であった。 これらの被験者の鉄補給に対する反応が悪いことは、IDAの有病率が低いこと、またはタイ南部の人口に存在するサラセミア形質に起因する可能性がある(19)。

私たちの研究は、補充の16週に限定されました。, しかし、実際の補充プログラムは一年中実施されます。 日用量は週用量よりも高いＳＦをもたらしたという知見は，単にＳＦの遅い増加を反映していると考えられる。 延長された週間投薬は血とティッシュの鉄の十分な飽和の結局導くかもしれません。

私たちの知る限り、二つの以前の研究（13,14）のみが、私たちの研究のように貧血および非血症被験者の両方を含む、ブランケット補充として断続的な鉄, タンザニアの青年（14）の間で毎週の鉄補給の研究は、ビタミンB-12対照群と比較して血清フェリチンの有意に大きな増加を発見したが、Hbの変化に有意差はなかった。 但し、ペルー（13）の調査は17週の毎日の補足が二度週間補足よりかなり高いHbの増加をもたらしたことが分りました;但し、SFおよび遊離赤血球のprotoporphyrinは二つのグループで類似していました。, 60mg鉄/dは、平均体重がほぼ50kgであった青年に与えられた可能性があり、断続的なスケジュールでHbを改善し、貧血を修正するには用量が小さすぎる可

私たちの研究では、毎週、毎日およびプラセボ群の体重増加、年齢の体重の変化、または年齢の身長の変化に有意差はなかったが、週一回の鉄補給を受けている子供の身長の増加は、毎日の群よりも有意に大きかった。 身長ゲインのパターンと年齢の身長の変化は一貫していた（i.,e.、毎日のグループで最も悪く、週間群で最もよい）、しかし高さの利益でだけ有意な相違は検出されませんでした。 身長の年齢における有意性の欠如は、この変数の精度が低いためである可能性があります。 私たちの被験者のほぼ50％は、体重のための高さの計算のための限界を超える高さを持っていたので、我々はこの人体測定指標を省略しました。

成長に対する毎日の鉄欠乏の影響に関する研究は、矛盾した結果を示している。 インド、ケニアおよびインドネシアの調査は鉄の補足（22-25）の後で成長の改善を見つけました。, 食欲の改善および罹患率の低下は、鉄補給後の成長の増強についてのこれらの研究で与えられた説明であった。 しかし、メキシコ、バングラデシュ、タイでの研究では、成長に対する鉄補給の利益は報告されていない（26-28）。 一つの提案された説明は、亜鉛やビタミンAなどの複数の微量栄養素の欠乏は、鉄（に対する成長応答を制限している可能性があるということです27）。, さらに、十分な鉄状態を有する小児における体重増加に対する鉄の悪影響の報告は、公衆衛生研究者の間で、子供に補足的な鉄を与えることについての懸念を提起している29）。

私たちは、毎週の鉄補給と成長に毎日の投薬を比較する唯一の以前の研究を見つけることができました。 インドネシアの小学生（10）に関する本研究では、貧血の小学生の間で毎週および毎日の鉄補給の3mo後の年齢の体重、身長の体重または年齢の高さの増加に有意差は報告されていなかった。,

異なる年齢層の被験者を用いて、毎週の鉄補給とビタミンB-12対照群を比較したタンザニアの思春期の女の子の研究では、ビタミンB-12対照群よりも週間鉄補給群で有意に大きな体重増加が報告された4月の補給後（14）。

私たちの研究における鉄摂intakeは密接に観察され、>子供の90％が完全な鉄補給を受けました。 したがって、グループ間のアウトカム測定のいくつかの有意差の欠如は、低いコンプライアンスによって説明することは,

タイにおける鉄補給プログラムの当面の目標は、貧血の有病率を減らし、組織鉄濃度を高めることであり、これが子供の健康とパフォーマンスを向上させることを前提としている。 我々のデータは、鉄飽和の目標は、毎週の補充ではなく、毎日でよりよく達成されるが、成長（高さの増加）に対する潜在的な悪影響を考慮すべきであること,

私たちは感謝してSongklanagarind病院のMalida PornpatkulとMalai Wongchanchailertによって提供される血液学的問題に関する相談を認めます。

引用された文献

略語

• Hb

  ヘモグロビン

• IDA

  鉄欠乏性貧血

• SF

  血清フェリチン