防腐剤

第一次世界大戦中、フレミングはレナード-コールブルックとサー-アルムロス-ライトと共に戦争に参加し、セント-メアリーズの接種部門全体をブローニュ＝シュル＝メールの英国軍病院に実質的に移した。 王立陸軍医療部隊の一時的な中尉として働いていた彼は、感染した傷に起因する敗血症による多くの兵士の死を目撃しました。 当時、感染した創傷を治療するために使用されていた消毒剤は、しばしば傷害を悪化させたと彼は観察した。, 1917年に医学雑誌The Lancetに掲載された記事では、彼は彼自身のガラス吹きスキルの結果として行うことができた独創的な実験を説明し、戦争中に消毒剤が感染そのものよりも多くの兵士を殺している理由を説明した。, 防腐剤は表面にうまく働いたが、深い傷は消毒剤から嫌気性細菌を保護する傾向があり、防腐剤は少なくともこれらのケースでは患者を保護する有益な薬剤を除去するように見え、細菌を除去し、手の届かない細菌を除去することは何もしなかった。 ライトはフレミングの発見を強く支持したが、それにもかかわらず、戦争の過程でほとんどの陸軍の医師は、これが患者の状態を悪化させた場合でも防腐剤を使用し続けた。,

リゾチームの発見

セントメアリー病院で、フレミングは細菌培養および抗菌物質に彼の調査を続けました。 V-D-アリソンが思い出した当時の彼の研究学者として、フレミングはきちんとした研究者ではなく、通常、彼の培養プレートに異常な細菌の増殖を期待していた。 フレミングはアリソンの”実験室での過度のきれいさ”をいじめており、アリソンはフレミングの実験の成功と同じようなきれいさを正しく帰し、”彼は私が思っていたようにきれいであったが、彼は彼の二つの大きな発見をしなかっただろう”と述べた。,”

1921年後半に、彼は細菌のための寒天プレートを維持している間、彼はプレートの一つが空気からの細菌で汚染されていることがわかりました。 彼が鼻粘液を加えたとき、彼は粘液が細菌の増殖を阻害することを発見した。 粘液領域を囲むことは、細菌の殺傷ゾーンを示す明確な透明な円（粘液から1cm）であり、それを超えるとガラス状で半透明のリングが続き、正常な細菌増殖を示す不透明な領域であった。 次のテストでは、彼は黄色の懸濁液を形成した生理食塩水に維持された細菌を使用しました。, 新鮮な粘液を加えてから二分以内に、黄色の生理食塩水は完全に透明になった。 彼は彼の同僚によって貢献された涙を使って彼のテストを拡張しました。 アリソンが回想しているように、”次の五、六週間の間、私たちの涙はこの異常な現象の供給源でした。 多くは、私たちが涙の流れを作り出すために（タマネギの失敗の後）使用したレモンでした。.. 涙のための私達による要求はとても大きかった、実験室の乗務員がサービスに押されたこと、各contributionのためのthreeepenceを受け取った。,”

痰、軟骨、血液、精液、卵巣嚢胞液、膿、卵白を用いた彼のさらなる検査では、これらのすべてに殺菌剤が存在することが示された。

私はフレミングのゲストとしてこの会議に出席していました。 彼の発見を記述した彼の論文は、質問も議論もなく受け取られ、それは最も珍しく、それが重要ではないと考えられていたことを示していました。, 翌年、彼は王立協会、バーリントンハウス、ピカデリーの前にこのテーマに関する論文を読んで、彼と私は私たちの仕事のデモンストレーションを与えました。 再び一つの例外を除いて少しコメントや注意がそれに支払われました。,

王立協会BのProceedingsの1月1922号で報告：”組織と分泌物に見られる顕著な細菌性要素について”というタイトルの下で、フレミングは書いた：

このコミュニケーションでは、特定の細菌を迅速に溶解することができる身体の組織と分泌物に存在する物質に注意を喚起したい。 この物質に発酵のそれらと類似した特性があるので私はそれを”リゾチーム”と呼び、コミュニケーション中のこの名前によってそれを参照します。, リゾチームは最初に激しいcoryzaに苦しんでいる患者でなされるある調査の間に気づかれました。

これはリゾチームの最初の記録された発見でした。 アリソンとともに、彼は同年のBritish Journal of Experimental Pathologyの月号にリゾチームに関するさらなる研究を発表した。 彼は卵白から大量のリゾチームを得ることができたが、酵素は無害な細菌の少ない数に対してのみ有効であり、したがって治療可能性はほとんどなかった。, これは、病原性細菌と無害な細菌の大きな違いの一つを示しています。 元の出版物に記載されている、”急性コリザに苦しんでいる患者”は、後にフレミング自身として識別されました。 21November1921の彼の研究ノートには、培養プレートのスケッチが示されていました：”A.F.の鼻からのブドウ球菌。”彼はまた、鼻粘液中に存在する細菌をMicrococcus Lysodeikticusと同定し、種名（リゾチーム活性に対する感受性のための”溶解指標”を意味する）を与えた。 この種は1972年にMicrococcus luteusとして再分類された。, この細菌の”フレミング株”（NCTC2665）は、異なる生物学的研究におけるモデルとなっている。 リゾチームの重要性は認識されず、フレミングは18日の王立医学会会議での大統領演説で1932年にこれをよく知っていた：

私はリゾチームをこの演説の主題として選んだ。,

11月のノーベル講義で1945年にリゾチームについて簡単に言及し、”ペニシリンは私が発見した最初の抗生物質ではなかった。”それはリゾチームが私達の生得免疫の部分を構成する発見された最初の抗菌蛋白質になったと同時に免疫学のFlemingの発見の本当の重要性が実現された20世紀末の方にだけあった。,

ペニシリンの発見

探していないものが見つかることがあります。 私が28日の夜明けの直後に目が覚めたとき、1928年、私は確かに世界初の抗生物質、または細菌キラーを発見することによってすべての薬に革命を起こす ではないかと思うただと思います。,

—Alexander Fleming

Experiment

1927年までに、Flemingはブドウ球菌の特性を調査していました。 彼はすでに彼の初期の仕事からよく知られており、華麗な研究者としての評判を築いていました。 1928年、彼はジョセフ-ワーウィック-ビガーの仕事の後、自然条件下で栽培された黄色ブドウ球菌の変異を研究し、細菌が様々なタイプ（株）に成長することができることを発見した。 3年後の1928年、フレミングはサフォークで家族と休暇を過ごした後、研究室に戻った。, 彼の休日のために出発する前に、彼は培養プレートにブドウ球菌を接種し、彼の研究室の隅にあるベンチにそれらを残しました。 帰国後、フレミングはある培養物が真菌で汚染されていることに気づき、真菌を取り巻くブドウ球菌のコロニーがすぐに破壊されているのに対し、遠く離れた他のブドウ球菌のコロニーは正常であり、”それは面白い”と有名になった。 フレミングは汚染された文化を元助手のマーリン-プライスに見せ、”それがあなたがリゾチームを発見した方法です。”彼はカビをPenicillium属からのものと特定しました。, 彼はそれがP.chrysogenumであると疑ったが、同僚のチャールズ-J-ラ-トウシュはそれをP.rubrumと同定した。 （後にP.notatumとして修正され、P.chrysogenumとして正式に受け入れられたが、2011年に最終的にP.rubensとして解決された。フレミングがペニシリンを発見し試験した研究室は、パディントンのセントメアリー病院にあるアレクサンダー-フレミング研究所博物館として保存されている。 菌類汚染物質の発生源は、1966年にフレミングの真下にあったLa Toucheの部屋から来たものとして確立されました。,

Flemingは純粋な培養物中でカビを増殖させ、培養液に抗菌物質が含まれていることを見出した。 彼は多くの生物に対する抗菌効果を調べ、ブドウ球菌や猩紅熱、肺炎、髄膜炎、ジフテリアを引き起こす他の多くのグラム陽性病原体などの細菌に影響を与えたが、グラム陰性細菌によって引き起こされる腸チフスやパラチフスには影響しなかったことに気づいた。 それはまた、この細菌はグラム陰性であるが、淋病を引き起こす淋菌Neisseria gonorrhoeaeにも影響を及ぼした。, それを”カビジュース”または”阻害剤”と呼ぶ数ヶ月後、彼はカビに存在する抗菌物質のために7March1929にペニシリンという名前を与えました。

レセプションと出版

フレミングは、医学研究クラブの前に13February1929に彼の発見を発表しました。 “プファイファー菌の分離のための培地”に関する彼の講演は、特に注意やコメントを受けていませんでした。, 当時の国立医学研究所の所長で会議の議長であったヘンリー-デールは、フレミングの演説において顕著な重要性を感じさえしなかったことを後で回想した。 フレミングは1929年に彼の発見をBritish Journal of Experimental Pathologyに発表したが、この記事にはほとんど注意が払われなかった。 彼の問題は、ペニシリンを大量に産生することの難しさ、さらには主化合物の単離であった。, Harold RaistrickとLondon School of Hygiene And Tropical Medicineの生化学者のチームの助けを借りても、化学的精製は無駄でした。 “結果として、ペニシリンは1930年代にほとんど忘れられてしまった”とミルトン-ウェインライトは述べている。

1936年のように遅く、ペニシリンのための感謝はありませんでした。 フレミングは、ロンドンで開催された微生物学の第二回国際会議で、その医学的重importanceについて話したとき、誰も彼を信じていませんでした。, 医学研究クラブと国際会議の両方で彼の仲間であるアリソンは、

は、ヒトの感染の治療に対するペニシリンの可能な価値を示唆した。 再び関心の完全な欠如と議論がありませんでした。 フレミングは激しく失望したが、さらに悪いことに従うことだった。 彼は世界中から一流の細菌学者が出席した国際微生物学会議の会議でペニシリンに関する彼の仕事に関する論文を読んだ。, ヒト感染症の予防と治療のための将来の価値についての彼の見解には支持がなく、議論は最小限であった。 フレミングはこれらの失望をストイックに負ったが、彼らは彼の見解を変えたり、ペニシリンの彼の調査を続けることから彼を阻止しなかった。

1941年、英国医学雑誌は”他のどの観点からも有用であるとは考えられていないようです。,”

精製と安定化

オックスフォードでは、エルンスト-ボリス-チェーンとエドワード-アブラハムが抗生物質の分子構造を研究していた。 アブラハムはペニシリンの正しい構造を最初に提案した。 1940年にチームが最初の結果を発表した直後、フレミングはチェーンの部長であるハワード-フローリーに電話をかけ、今後数日以内に訪問すると言った。 チェーンはフレミングが来ていることを聞いたとき、彼は”良い神！ 彼は死んだと思った,”

ノーマン-ヒートリーは、ペニシリンの有効成分を酸性度を変えることによって水に戻すことを提案した。 これは動物のテストを始めるには薬剤の十分を作り出しました。 オックスフォードのチームにはさらに多くの人々が関わっており、ある時点でサー-ウィリアム-ダン病理学院全体がその生産に関与していました。 チームは1940年にペニシリンを効果的な最初の安定した形態に精製する方法を開発した後、いくつかの臨床試験が続き、その驚くべき成功は1945年に大量生産と大量流通のための方法を開発するためにチームに影響を与えました。,

フレミングはペニシリンの開発における彼の役割について控えめであり、彼の名声を”フレミング神話”と表現し、実験室の好奇心を実用的な薬に変えたことでフローリーとチェーンを賞賛した。 フレミングは活性物質の特性を最初に発見し、ペニシリンという名前を付ける特権を与えました。 彼はまた、ペニシリンを作るのに十分なスキルを持っていた化学者から助けを得ようとするために1940年まで続けました。, しかし、サー-ヘンリー-ハリスは1998年に言った：”フレミングなしでは、チェーンなし、チェーンなし、フローリーなし、フローリーなし、ヒートリーなし、ヒートリーなし、ペニシリンなし。”ペニシリンの発見と処方薬としてのその後の開発は、現代の抗生物質の始まりを示しています。

医学的使用と大量生産

彼の最初の臨床試験では、フレミングは鼻前庭部（副鼻腔炎）の重度の感染を発症した研究学者スチュアート-クラドック 治療は9月1929年に開始されたが、効果はなかった。, それはおそらく彼がペニシリンにunsusceptible見つけた細菌インフルエンザのバチルス(Haemophilus influenzae)と伝染があったという事実のためである。 フレミングは1928年に臨床試験のために同僚の外科医アーサー-ディクソン-ライトに彼の元のペニシリンサンプルのいくつかを与えた。 ライトは伝えられるところによると、それは”満足に働いているように見えた”と言ったが、その具体的な使用の記録はない。 セシル-ジョージ-ペイン、シェフィールドの王立保健室の病理学者とフレミングの元学生は、治療のために正常にペニシリンを使用する最初のものでした。, 昭和25年（1930年）に成人と幼児の眼感染症（結膜炎）を治した。

フレミングはまた、1932年に重度の結膜炎を治療することに成功した。 1929年に医学生としてセント-メアリーズに入ったキース-バーナード-ロジャースは、ロンドン大学ライフルチームのキャプテンであり、結膜炎を発症したときに病院間ライフル射撃競技に参加しようとしていた。 フレミングは彼のペニシリンを適用し、競争の前にロジャースを治した。 “ペニシリンが働いて試合が勝ったと言われています。,”しかし、”キースはおそらくペニシリン軟膏で臨床的に治療された最初の患者だった”という報告は、Paineの医療記録が現れたのでもはや真実ではない。

フレミングは1930年代初頭にペニシリンの研究をほとんど放棄したというポピュラーな主張があり、アンドレ-モーロワの”ペニシリンの発見者アレクサンダー-フレミングの生涯”のレビューで、ウィリアム-L-キシックは”フレミングは1932年にペニシリンを放棄した。.., 多くの栄誉を受け、多くの科学的研究の著者であるAlexander Fleming卿は伝記にとって理想的な主題ではないようです。”フレミングはペニシリンの研究を追求し続けたように、これは、虚偽の情報です。 1939年、フレミングのノートには、異なるメディアを使用してより良いペニシリン生産を行う試みが示されている。 1941年、彼はペニシリンの有効性の評価のための方法を発表した。, 化学の単離と精製については、オックスフォードのラドクリフ医務室のハワード-フローリーとエルンスト-ボリス-チェーンがそれを大量生産するための研究を取り上げ、アメリカとイギリス政府の下で第二次世界大戦の軍事プロジェクトの支援を受けて達成した。

1942年半ばまでに、オックスフォードのチームは純粋なペニシリン化合物を黄色の粉末として製造しました。 1942年、ハリー-ランバート（フレミングの兄弟ロバートの仲間）は、神経系の生命を脅かす感染症（連鎖球菌性髄膜炎）のためにセントメアリー病院に入院した。, フレミングは彼をスルホンアミドで治療したが、ランバートの状態は悪化した。 彼は抗生物質の感受性をテストし、彼のペニシリンが細菌を殺すことができることを見つけた。 彼はフローリーに単離されたサンプルを要求した。 Floreyが不完全に精製されたサンプルを送ったとき、FlemingはすぐにLambertの脊柱管に投与しました。 ランバートは翌日に改善の兆候を示し、一週間以内に完全に回復しました。 フレミングは1943年にランセット誌に臨床症例を発表した。,

この医療ブレークスルーの際、アリソンは英国保健省にペニシリンの重要性と大量生産の必要性を知らせました。 戦争内閣は、装備の事務局長であるセシル-ウィアー卿が28日に1942年の行動様式に関する会議を求めた有用性を確信していた。 ペニシリン委員会は5月に1943年に創設された。 委員会はウィアーを議長に、フレミング、フローリー、サー-パーシバル-ハートリー、アリソン、製薬会社の代表者をメンバーとして構成された。, 主な目標は、アメリカの企業の協力を得てペニシリンを急速に大量に生産し、連合国軍のためだけに薬を供給することでした。 1944年のD-Dayまでに、連合軍の負傷者をすべて治療するのに十分なペニシリンが生産されていました。

抗生物質耐性

フレミングはまた、細菌がペニシリンが少なすぎるとき、または短すぎる期間に使用されたときに抗生物質耐性を発症することを非常に早く Almroth Wrightは、実験中に気づかれる前から抗生物質耐性を予測していました。 フレミングは、世界中の彼の多くのスピーチでペニシリンの使用について警告しました。 昭和26年（1945年）、”微生物はペニシリンに抵抗するように教育されており、ペニシリン速い生物のホストが繁殖している。.., そのような場合、ペニシリンで遊んでいる軽率な人は、最終的にペニシリン耐性生物の感染に屈する人の死に道徳的に責任があります。 私はこの悪が避けられることを願っています。”彼は、それが使用されるための適切に診断された理由がない限り、ペニシリンを使用しないように警告し、それが使用された場合、これらは抗生物質に対する細菌耐性が発症する状況であるため、あまりにも少ない、またはあまりにも短い期間を使用しないようにしないでください。

1942年に実験的にSが示されていました。, 黄色ブドウ球菌は長期暴露下でペニシリン耐性を発症する可能性があった。 彼のノーベル講義で臨床状態におけるペニシリン耐性の可能性を詳述し、フレミングは言った：

ペニシリンはお店で誰でも買うことができる時が来るかもしれません。 その後、無知な人が簡単に自分自身を過小評価し、彼の微生物を非致死量の薬物にさらすことによって、それらを耐性にする危険性があります。

ペニシリン耐性の最初の臨床症例が報告されたのはその頃でした。