Discussion

染色体15qの末端欠失はまれなイベントであるか、めったに診断されていない。 リング形成のない染色体15qのde novo遠位欠失の唯一のいくつかのケースが記載されており、大半は15q24から15q26までの範囲でブレークポイントをもたらす標準バンディングによって特徴付けられている。 ここでは、端末削除15q26の新しいケースについて説明します。, High解能染色体解析であっても、欠失の正確なサイズを決定することは困難であった。 したがって、我々は染色体バンド15q26に削除された染色体領域を洗練するためにYACクローンと市販のテロメアプローブとCGHと魚のような異なる分子細胞遺伝 しかし，分子細胞遺伝学的研究であっても，間質と末端欠失を区別することは不可能であった。, 15Q（Telvision、D15S936）のサブテロメアからのYACを用いたFISH分析の結果は、異常な15の欠失を明らかに示したが、すべてのテロメア反復プローブ（TTAGGG）nで両染色体15上のシグナルを検出することができた。

したがって、削除された染色体15の遠位端にあるテロメア配列（TTAGGG）nが父性染色体からのものであるか、転座によって別の染色体に由来するものであるかを示すことはできない。, 末端欠失に関する新しい研究はまた、de novoテロメア添加は、テロメラーゼまたは組換えに基づくメカニズムによって媒介されることを示唆している。17in situハイブリダイゼーションによる欠失の大きさの特徴付けに加えて、削除された間隔は、マイクロサテライトの分析によって決定された。 これらの研究は、de novo削除された染色体15は父性起源であることを示した。 この結果は、Ｒｏｂａｃｋらによって記載された場合の父方の起源と一致する。,5

遠位15qの欠失を有するほとんどの患者は、子宮内発育遅延（IUGR）、小頭症、異常な顔および耳、微小鼻症、高弓状口蓋、腎異常、肺形成不全、繁栄の失敗、発達遅延、および精神遅滞を有する。5遠位15qおよび環染色体15症候群を含むアンバランスな染色体転座から、染色体15の遠位長腕のde novo欠失を有する唯一の以前に記載された患者,1-7これらの患者のほとんどは、観察された表現型の不一致がおそらく削除された材料のサイズおよび局在化の違いに起因することを示す異なるブレークポイントを有する間質欠失を有していた。

15qの遠位欠失患者と同様に、環染色体15症候群の多くの患者は、IUGR、精神遅滞、小頭症のような症状を示したが、三角形の顔、高テロリズム、カフェオレスポット、停留精巣、心臓異常、および短指症を有することが多かった。,18

私たちの知る限り、分子遺伝学的手法によって調査されている15q26.1（表2）の欠失を有する患者に匹敵する症例は二つしかありません。5618これらの患者と私たちの患者は、子宮内発育遅延、貧しい成長と発達、および顔のマイナーな異常を共有しています。 Sieblerらal6によって記述された女性の子供はまた、三角形の顔と短指症を有し、環染色体15症候群および15q26.1の欠失を有する患者の特徴を示した。 腎奇形は、Robackらal5および私たちのケースの場合にのみ報告された。, Ｒｏｂａｃｋｅｔａｌｌの患者は肺形成不全であったが，我々の患者は複雑な心臓欠損を患っていた。 摂食困難は症例のうち四例で報告された。

15番染色体の遠位部分にはいくつかの遺伝子のみがこれまでにマッピングされており、そのうちの一つはIGF1R（OMIM、http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26）である。 これは、15q25-q26、19に割り当てられているtheIGF1R遺伝子のハプロイン不足は、15q25-26の遠位欠失を有する患者に見られる成長欠損において役割を果たす可能性があることが提案されている。 ロバケットal5は1rから15q26までのマッピングを改良した。,削除マッピングによって1。 これらの知見は、15q26.1.6TheIGF1R遺伝子座の欠失を有する二つの患者のサザンブロット分析によって裏付けられたSTSマーカー D15S107とD15S87.16の間に物理的にあるため、IGF1Rはまた、極端な出生前および出生後の成長遅延を表示した私たちの患者で削除されます。

Peoplesら16は、de novo環染色体15を有する15q26.3のブレークポイントを有するIGF1Rgeneの一接合性を示す五子を調査した。, これらの三人の子供は、環染色体上のIGF1R遺伝子を保持していた一人の患者よりも、人生の最初の数年間で有意により深刻な成長遅延を有してい これらのデータは、IGF1R遺伝子の一接合性と幼児期の重度の成長遅延との間の相関をサポートしていますが、IGF1R遺伝子の二つのコピーを保持している患者は、より穏やかな成長遅延を示しています。20

Sieblerら6によって記載された二人の患者の線維芽細胞のin vitro研究は、IGF1受容体発現が減少したが、IGF1に対する応答の障害の証拠はなかったこと, したがって、Siebleret al6は、成長遅延がigf1rの一接合性とは関係しない可能性があることを示唆したが、著者らは、皮膚線維芽細胞の所見からin vivoの状況への外挿が困難であることを認めた。

De Lacerda et al21は、環染色体15症候群および単一接合性forIGF1R患者のin vitroおよびin vivo研究を最初に記述した。, 患者の線維芽細胞は、対照線維芽細胞のそれと同様に、IGF1の添加にin vitroでの成長応答を示した。 対照的に、短期組換えヒトIGF1（rhIGF1）を有する子供の治療は、尿中尿素窒素排excretionの有意な減少、カルシウム排泄のわずか60％の増加、およびGH分泌の有意な減少を引き起こさなかった。 したがって、著者らは、成長遅延は、IGF1に対するin vivo抵抗性のために一つのIGF1R対立遺伝子が存在しない結果である可能性があることを示唆した。,

心臓血管系におけるIGF1Rの影響に関する研究は、この仮定を支持する可能性がある。 これらのデータはIGF1が発達の成長の必要な調節装置で、心血管の開発の重要な役割を担うという証拠を示しました。22いろいろな成長因子は管の平滑筋細胞のIGF1Rをupregulate、データは細胞ごとのIGF1R数が細胞成長の応答のための重要な要因であるという概念をサポート

したがって、IGF1Rの一接合性は、私たちの患者に見られる複雑な心臓欠損のための最良の説明であろう。, したがって、重度の成長遅延に加えて、単一接合性forIGF1Rは、複雑な心臓欠損の発症の危険因子である可能性があります。