臨床薬理学

作用機序

ロサルタンカリウム

アンジオテンシンIIは、強力な血管収縮薬であり、レニン-アンジオテンシン系の主要な血管活性ホルモンであり、高血圧の病態生理における重要な成分である。 それはまた副腎皮質によってaldosteronesecretionを刺激します。, ロサルタンおよびその主要な活性代謝産物は、多くの組織（例えば、血管平滑筋、副腎）に見られるtheAT1受容体へのアンギオテンシンIIの結合を選択的にブロックすることによって、アンギオテンシンIIの血管収縮およびアルドステロン分泌作用をブロックする。 また多くのティッシュで見つけられるAT2receptorが心血管のhomeostasisと関連付けられることを知られていません。ロサルタンもその主要な活性代謝物もAT1受容体で部分的なアゴニスト活性を示さず、両方ともAT1受容体に対してAT2受容体よりもはるかに大きな親和性（約1000倍）を有する。,生体外の結合の調査はlosartanがAT1受容器のリバーシブル、競争の抑制剤であることを示します。 Theactive代謝物質はlosartanより重量によって10から40倍強力で、AT1受容器のリバーシブル、非競争抑制剤のようです。

ロサルタンもその活性代謝産物もACE（キニナーゼII、アンギオテンシンを変換してブラジキニンを分解する酵素）を阻害せず、心血管調節に重要であることが知られている他のホルモン受容体やイオンチャネルに結合したりブロックしたりすることもない。,

ヒドロクロロチアジド

ヒドロクロロチアジドはチアジド利尿剤である。 チアジドは、電解質吸収の腎尿細管機構に影響を与え、ナトリウムおよび塩化物の排泄をほぼ同等の量で直接増加させる。間接的に,ヒドロクロロチアジドの利尿作用は、血漿量を減少させます,その結果として増加inplasmaレニン活性と,アルドステロン分泌の増加,尿中のカリウム損失の増加,および血清カリウムの減少., レニン-アルドステロンリンクはアンギオテンシンIIによって媒介され、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの投与はこれらの利尿薬によってカリウム損失を逆転させる傾向がある。 チアジドの降圧効果のメカニズムは不明である。

薬力学

ロサルタンカリウム

ロサルタンは、アンジオテンシンII（ならびにアンジオテンシンI）注入の昇圧効果を阻害する。 100mgの用量は、昇圧効果をピーク時に約85％抑制し、25-40％の阻害は24時間持続する。, アンギオテンシンＩＩの負帰還を除去すると，血しょうレニン活性が倍増し，高血圧患者におけるアンギオテンシンＩＩ血しょう濃度がそれに続く上昇を引き起こす。 ロサルタンは影響しないACE阻害剤はブラジキニンに対する応答を増加させるのに対し、ブラジキニンに対する応答を増加させる。 アルドステロンプラズマ濃度は、ロサルタン投与に続いて低下する。 にもかかわらず効果losartan onaldosterone分泌、非常に大きな影響は血清カリウムが観察された。,

ロサルタンの効果は一週間以内に実質的に存在するが、いくつかの研究では最大効果は3-6週間で起こった。 長期フォローアップ研究（プラセボコントロールなし）では、losartanの効果年まで維持されるようになりました。 ロサルタンの突然の撤回の後に明白な反動の効果がありません。 コントロールされた試験では、ロサルタン治療患者の平均心拍数に本質的に変化はなかった。,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

コルチコステロイド、ACTH、またはグリチルリチン（甘草に見られる）-電解質の枯渇、特にヒポカリウム血症を激化させた。

昇圧アミン（例えば、ノルエピネフリン）-昇圧アミンに対する応答が低下する可能性があるが、それらの使用を妨げることはできない。

薬物動態

ロサルタンカリウム

吸収

経口投与後、ロサルタンはよく吸収され、実質的な最初のパス代謝を受ける。 ロサルタンの全身バイオアベイラビリティは約33％である。, フロサルタンおよびその活性代謝物の平均ピーク濃度は、それぞれ1時間および3-4時間で達成される。 Losartanおよび活動的な代謝物質のmaximumplasmaの集中がほぼ等しい間、代謝物質のAUC（区域のundertheのカーブ）はlosartanのそれ大きい約4倍です。 食事は吸収のoflosartanを遅らせ、Cmaxを減らしますが、losartan AUCまたはthemetabolite（~10%の減少）のAUCに対するマイナーな効果だけもたらします。 ロサルタンおよびその活性代謝物の薬物動態は線形であり、経口ロサルタン用量は200mgまでであり、時間の経過とともに変化しない。,

分布

ロサルタンおよび活性代謝物の分布量は、それぞれ約34リットルおよび12リットルである。 ロサルタンおよびその活性代謝産物は、血漿タンパク質、主にアルブミンに高度に結合しており、血漿遊離画分はそれぞれ1.3％および0.2％である。 血漿タンパク質結合は推奨用量で達成される濃度範囲にわたって一定である。 ラットでの研究は、ロサルタンは、血液脳関門をまったく横切っていない。,

代謝

ロサルタンは、シトクロムP450酵素による実質的なファーストパス代謝を受ける経口活性物質である。 それはlosartanの処置に続くアンギオテンシンIIの受容器の拮抗作用のほとんどのためにisresponsible活動的なカルボン酸の代謝物質に、部分的に、変えられます。 ロサルタンの経口投与された用量の約14％が活性代謝物に変換される。 活性に加えてカルボン酸代謝物では、いくつかの不活性代謝物が形成される。, In vitro研究では、シトクロムP450 2C9および3A4は、その代謝産物に対するロサルタンの生体内変換に関与している。

排除

ロサルタンおよび活性代謝物の総血漿クリアランスは、それぞれ約600mL/分および50mL/分であり、腎クリアランスはそれぞれ約75mL/分および25mL/分である。 LosartanのTheterminalの半減期は約2時間であり、代謝物質の約6-9時間です。 経口投与されたロサルタンの単回投与の後、用量の約4％が尿中に変化せずに排泄され、約6％が活性代謝物として尿中に排泄される。, 胆汁排excretionは、ロサルタンおよびその排泄に寄与する代謝物。 経口14C標識ロサルタンに続いて、放射能の約35％が尿中に回収され、糞便中の約60％が回収される。 14C標識されたロサルタンの静脈内投与に続いて、放射性活動の約45％が尿中に、50％が糞便中に回復した。 ロサルタンもその代謝産物もプラズマに蓄積しない毎日一回の投与を繰り返した。

ヒドロクロロチアジド

ヒドロクロロチアジドは代謝されないが、腎臓によって急速に排除される。, 血しょうレベルが少なくとも24時間続いたとき、血しょう半減期は5.6と14.8時間の間で変わるために観察されました。 経口投与量の少なくとも61％は、24時間以内に不変に排除される。Hydrochlorothiazideは胎盤があるない血頭脳の障壁を交差させ、母乳で排泄されます。

特別集団

高齢者および性別

ロサルタン薬物動態は、高齢者（65-75歳）および性別の両方で調査されている。ロサルタンおよびその活性代謝物の血漿濃度は、高齢者および若者において類似している高血圧。, ロサルタンの血しょう濃度は男性高血圧患者の倍ほど高かったが，活性代謝物の濃度は男性と女性で類似していた。

人種

人種による薬物動態学的差異は研究されていない。

肝不全

肝臓の軽度から中等度のアルコール性肝硬変の患者における経口投与後、ロサルタンおよびその活性代謝物の形質濃縮は、それぞれ5倍および約1.7倍であった若い男性ボランティアで。, 正常な被験者と比較して、肝不全の患者におけるロサルタンの総血しょうクリアランスは約50％低く、経口バイオアベイラビリティは約倍であった。 肝臓の減損の患者の使用のために推薦されるlosartanのlowerstarting線量はusingHYZAAR与えることができません。 したがって、ロサルタン滴定の手段としてのそのような患者におけるその使用は推奨されない。,

腎不全

ロサルタン

経口投与後、ロサルタンおよびその活性代謝物の血漿濃度およびAucは、軽度（クレアチニンクリアランス50-74mL/分）または中等度（クレアチニンクリアランス30-49mL/分）腎不全の患者において50-90％増加する。 この研究では、腎臓クリアランスは、軽度または中等度の腎不全の患者におけるロサルタンおよびその活性代謝物の両方について55-85％減少した。ロサルタンまたはその活性代謝物は、血液透析によって除去することはできない。,

ヒドロクロロチアジド

経口投与後、ヒドロクロロチアジドのAUCは、それぞれ軽度および中等度の腎不全で患者の70および700％増加する。 本研究では、ヒドロクロロチアジドの腎クリアランスは、それぞれ、軽度および中等度の腎障害を有する患者において45および85％減少した。

患者のクレアチニンクリアランスがより大きい限り、HYZAARによる通常の治療レジメンを使用する30mL/分以上。, 重度の腎障害を有する患者におけるHYZAARの安全性および有効性（クレアチニン30mL/分未満）は確立されていない。

薬物相互作用

ロサルタンカリウム

ヒドロクロロチアジド、ジゴキシン、ワルファリン、シメチジンおよびフェノバルビタールを用いたロサルタンカリウムの研究では、臨床的に有意な薬物相互作用は見出されていない。 しかし、リファンピンは示されているロサルタンおよびその活性代謝物のAUCをそれぞれ30％および40％減少させる。, シトクロムP450 2C9の阻害剤であるフルコナゾールは、活性代謝産物のAUCを約40％減少させたが、複数回投与後にロサルタンのAUCを約70％増加させた。 ロサルタンの静脈内投与後のその活性代謝物は、p450 3a4の阻害剤であるケトコナゾールの影響を受けない。経口ロサルタンに続く活性代謝物のAUCは、p450 3A4の阻害剤であるエリスロマイシンの影響を受けなかったが、ロサルタンのAUCは30％増加した。,

ロサルタンおよびp450 2C9の阻害剤の併用の薬力学的結果は調べられていない。 ロサルタンを活性代謝産物に代謝しない被験者は、シトクロムP450 2C9において特異的でまれな欠陥を有することが示されている。 これらのデータは、ロサルタンの活性代謝産物への変換が主にP450 2C9によって媒介され、P450 3A4によって媒介されることを示唆している。,

臨床研究

ロサルタン単独療法

脳卒中のリスクの低下

ライフ研究は、ECG文書化された左心室肥大を有する9193人の高血圧患者におけるロサルタンおよびアテノロールを比較した多国籍の二重盲検研究であった。ランダム化前半年以内に心筋梗塞または脳卒中を有する患者は除外した。患者はロサルタン50mgまたはアテノロール50mgを毎日一度受け取るために無作為化されました。 目標血圧(<140/90mmHg)に達しなかった場合、ヒドロクロロチアジド(12.,5mgは）最初に加えられ、もし必要なら、losartanまたはatenololのthedoseは100mgにそれから一度毎日増加しました。 必要に応じて、他の抗高血圧療法（例えば、ヒドロクロロチアジド療法の用量を25mgに増加させるか、他の利尿療法、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、または中枢作用薬の添加が行われたが、アセイン阻害薬、アンギオテンシンII拮抗薬、またはβ遮断薬は添加されなかった）が治療レジメンに加えられ、目標血圧に達した。,

血圧を制御するための努力では、生命研究の両腕の患者は、彼らが研究薬物（それぞれセロサルタンおよびアテノロール腕で73.9％および72.4％）にあった

無作為化された患者のうち、4963（54％）は女性であり、533（6％）は黒人であった。 平均年齢は67,5704歳（62%）であり、65歳以上であった。 ベースラインでは、1195（13％）は糖尿病を持っていた、1326（14％）は収縮期高血圧を単離していた、1469（16％）は冠動脈性心疾患を持っていた、728（8％）は脳血管疾患を持っていた。,ベースライン平均血圧は、両方の治療群で174/98mmHgであった。 フォローアップの平均長さ4.8年でした。 研究終了時またはプライマリエンドポイントの前の最後の訪問時に、ロサルタンで治療されたグループの77％およびアテノロールで治療されたグループの73％ 患者のうち、まだ研究薬を服用している場合、ロサルタンおよびアテノロールの平均用量はともに約80mg/日であり、15％は単独療法としてアテノロールまたはロサルタンを服用していたが、77％はヒドロクロロチアジドを投与していた（各群で20mg/日の平均用量で）。, トラフで測定された血圧低下は、両方の治療群で同様であったが、血圧はその日の他の時間に測定されなかった。 研究終了時またはプライマリエンドポイント前の最後の訪問時に、平均血圧は、ロサルタンで治療された群では144.1/81.3mmhg、アテノロールで治療された群では145.4/80.9mmHgであった。

主なエンドポイントは、心臓血管死亡、非発症性脳卒中、または非発症性心筋梗塞の最初の発生であった。, 非致死的事象を有する患者は試験に残っていたため、最初の事象ではなくても各タイプの最初の事象の無検査もあった（例えば、初期心筋梗塞後の脳卒中は脳卒中の分析においてカウントされる）。 ロサルタンによる治療は、アテノロール群と比較してプライマリエンドポイントのリスクが13％減少した（p=0.021）ことをもたらした;この違いは、主に致命的および致命的でない脳卒中に対する影響の結果であった。 ロサルタンによる治療は、アテノロールに対して脳卒中のリスクを25％減少させた（p=0.001）。,

ロサルタンカリウム-ヒドロクロロチアジド

ロサルタンおよびヒドロクロロチアジドの3つの対照研究には、1300人以上の患者がロサルタン（25、50および100mg）および付随するチドロクロロチアジド（6.25、12.5および25mg）の様々な用量の抗高血圧効果を評価することが含まれていた。 階乗研究では、フロサルタン/ヒドロクロロチアジド50/12.5mgとその成分およびプラセボとの組み合わせを比較した。 フロサルタン/ヒドロクロロチアジド50/12.5mgの組み合わせは、約添加プラセボ調整収縮期/拡張期応答をもたらした（組み合わせの15.5/9.0mmHgと比較して8。,Losartanaloneのための5/5.5mmHgおよび単独でhydrochlorothiazideのための7.0/3.0mmHg）。 別の研究では、ヒドロクロロチアジド（6.25、12.5および25mg）またはロサルタン（50mg）の背景にあるプラセボの様々な用量の用量応答関係を調査した（拡張期血圧93-120mmHgに座っている）ロサルタン（50mg）だけでは十分にコントロールされていない患者における。, 第三の研究では、ロサルタン（25、50および100mg）またはヒドロクロロチアジド（25mg）の背景にプラセボの様々な用量（SiDBP93-120mmHg）ヒドロクロロチアジド（25mg）単独で。 これらの研究は、トラフ（24時間投薬後）のヒドロクロロチアジド12.5または25mgのロサルタン50mgの5.5/3.5および10.0/6.0mmHgにそれぞれ追加された降圧応答を示した。同様に、ロサルタン50または100mgがヒドロクロロチアジド25mgの9.0/5に添加されたときにトラフで降圧反応が追加された。,それぞれ5および12.5/6.5mmHg。 心拍数に有意な影響はなかった。

男性と女性、または65歳以上または未満の患者では反応に差はなかった。

黒人患者は非黒人患者よりもヒドロクロロチアジドに対する応答が大きく、ロサルタンに対する応答が小さかった。 この組み合わせに対する全体的な応答は、黒人患者および非黒人患者で同様であった。,

重度の高血圧（SiDBP≥110MmHg）

重度の高血圧の初期治療としてのHYZAARの安全性と有効性（平均SiDBP≥110mmHgとして定義され、すべての降圧療法から2つの別々の回で確認された）は、6週間のダブルブラインド、無作為化、多施設研究で研究された。 患者はlosartan andhydrochlorothiazide（50/12.5mg、一度毎日）またはlosartan（50mg、一度毎日）に無作為化され、bloodpressureの応答のために続かれました。 SiDBPが目標に達しなかった場合、患者は2週間間隔で滴定された（<90mmHg）。, 併用療法の患者は、ロサルタン50mg/ヒドロクロロチアジド12.5mgからロサルタン50mg/ヒドロクロロチアジド12.5mg（盲目を維持するための偽滴定）トロサルタン100mg/ヒドロクロロチアジド25mgに滴定した。 単独療法の患者は、必要に応じてロサルタン50mgからロサルタン100mgからロサルタン150mgに滴定された。 主要エンドポイントは、目標拡張期血圧（トラフSiDBP<90mmHg）を達成した患者の4週間での比較であった。

この研究では、585人の患者が登録され、264人（45％）の女性、124人（21％）の黒人、および21人（4％）以上の65歳を含んでいました。, 総人口のベースラインでの平均血圧は171/113mmHgであった。 平均年齢は53歳でした。 治療の4週間後、平均SiDBPは3.1mmHg低く、平均SistbpはHYZAARで治療されたグループで5.6mmHg低かった。 その結果、onHYZAAR患者のより多くの割合が目標拡張期血圧に達した（HYZAARの17.6％、losartanの9.4％;p=0.006）。患者を性別、人種または年齢に従ってグループ化したときにも同様の傾向が見られた（<、≥65）。,

治療の6週間後、併用療法を受けた患者は、単独療法を受けた患者よりも目標拡張期血圧値に達した患者が多かった（29.8％対12.5％）。