8.12.5.3肺酸素毒性

酸素毒性は、人々においてよく認識されている臨床的実体である(Gould et al. 1972;Kapanci et al. 1972). 動物における酸素毒性の影響に関する細胞速度論的研究は、（1）びまん性肺胞損傷後の肺における一般的な修復パターン、（2）正常組織修復における肺上皮の重要な役割、および（3）潜在的に重要な種の違いの指標：私たちに三つの潜在的に重要な観察を与えている。,

数日間の動物の高酸素症（吸入空気中の酸素の95-100％）への曝露は、広範なびまん性肺胞損傷をもたらす。 肺構造に対する高酸素症の影響の研究においてなされた初期の観察は、酸素の細胞傷害性効果に言及した（Evans et al. 1969). 酸素は肺における細胞分裂を抑制することができることが注目された。 標識指数はＩＩ型上皮および内皮細胞集団で有意に減少した。, しかしながら、動物を最初に致死下濃度の酸素に曝し、次いで空気中で回復させたとき、肺細胞動態の分析は、修復の明確なパターンを示した（Adamson and Bowden1974;Bowden and Adamson1974）。 高酸素環境からマウスを除去してから2-3日後に始まり、肺胞実質における分裂細胞の全体的な数は劇的に増加した。, 標識細胞の同定は、増殖活性の初期バーストは、毛細血管内皮細胞の増殖バーストによっていくつかの24時間後に続いて、肺胞II型上皮細胞集団で発生した 細胞損傷および逐次修復プロセスのこのパターンは、ＢＨＴのようないくつかの他の毒性吸入剤または血液媒介剤によって引き起こされるびまん性肺胞損傷に続く細胞事象にとって重要なパラダイムとなった（Ａｄａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ． 1977)、塩化カドミウム(CdCl2)(Martin and Witschi1985)、3-メチルフラン(3-MF)(Haschek et al., 1984)、およびメチルシクロペンタジエニルマンガントリカルボニル(MMT)(Hakkinen and Haschek1982)。 これらすべての実験において、肺胞上皮の修復は、動物がもはや毒性物質に曝されず、空気中で回復する機会が与えられた後にのみ起こることを付

肺における細胞分裂に対する酸素の有害作用は、適切な実験モデルを用いたいくつかの後の研究でより徹底的に調査された。, Witschi and Cote(1977)は、bhtで治療したマウスの肺におけるDNA合成の生化学的測定から、上皮II型細胞の分裂は、休眠とは対照的に、酸素毒性に対して特に脆弱である可能性があると推測した。 これは、積極的に増殖するＩＩ型細胞集団を有する肺が高酸素症に供されたときに減少したＩＩ型細胞標識指数を見出すことによって直接確認された（Hackney et al. 1981;Haschek et al. 1983)., さらに、吸入剤または血液媒介剤によって損傷され、高酸素環境に曝された肺において、酸素はさらなる上皮細胞の増殖を妨げ得ることが見出された（Hackney et al. 1981;Haschek et al. 1983). 明らかに、損傷した肺は正常な肺よりも酸素に敏感であり、ヒトの酸素療法にとって潜在的に重要な考慮事項である。 残念なことに、傷害、疾患過程の段階、および吸気空気中の酸素濃度との間の関係は複雑である（Witschi et al. 1981).,

びまん性肺胞損傷後の上皮細胞の増殖に対する干渉の特に重要な結果の一つは、肺全体の線維性変化の発生であり（Haschek and Witschi1979）、これは1年以上持続することができる（Haschek et al. 1982;Witschi et al. 1980). 無傷の肺胞上皮と線維芽細胞の基礎となる集団との間の相互作用は、線維性変化の発生を制御する上で重要な要素であると思われる（Adamson and Bowden1976;Adamson et al. 1990;Brody et al. 1981)., II型肺胞細胞の分裂が酸素に対して特に脆弱である理由は不明のままである。 分裂細胞における酸素毒性の作用機序は、有糸分裂遅延、すなわち細胞周期のG2期の延長および全体的な増殖画分の実質的な減少であり得る（MargarettenおよびWitschi1988）。

非致死酸素濃度に連続的に曝露される肺において、異なる細胞増殖パターンが発生する。, 65-70％の酸素の雰囲気では、最初の4週間の間に測定されたマウス肺における累積標識指数は、コントロールよりも4-8倍高かった。 その後、ラベリング指数は対照のほぼ倍に低下した。 これは、慢性的にオゾンにさらされた動物に見られるものと同様の適応を反映している可能性があります。 伝導性気道では，パターンは異なっていた。 累積ラベリング指数は、連続して高い売上高を示唆し、暴露全体の期間のためのコントロールと同じくらい高い約25倍とどまった。, 動物が酸素から空気中に除去されるとすぐに、肺胞帯および気道の両方における標識指数は、対照値にほぼ直ちに減少した（Ｌｉｎｄｅｎｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ． 1986年、b）。

酸素誘発肺損傷後の細胞増殖パターンの分析は、異なる種が同じ毒性吸入剤に実質的に異なる方法で反応する可能性があることを明らかにする。, Crapo and Tierney(1974)によって、ラットは100%酸素濃度の前処理によって85%酸素に耐性を持たせることができるが、マウスやハムスターは通常、低レベルの酸素に予め暴露された場合に耐性を発達させることができないことが最初に観察された。 このことから，ラットの応答は独特であることが示唆された。 この可能性を調べるために、四種、ラット、マウス、ハムスター、およびマーモセットは、100％の酸素に48時間曝露された。, 酸素から動物を除去した後の細胞複製のパターンの分析は、一方の側のラットと他方の側のマウス、ハムスター、およびマーモセットの間に有意差を示した（Tryka and Witschi1991;Tryka et al. 1986). 細胞標識研究は、ラットにおいて、酸素損傷後に再生する優勢な細胞集団が毛細血管内皮細胞集団であることを示した。 これは、内皮細胞損傷がラット肺酸素毒性において顕著な特徴であるという観察と一致する（Crapo et al. 1980)., 病変の全体的な程度によって判断されるように、ラットはまた、最も酸素感受性種であった。 マウス、ハムスター、およびマーモセットにおいて、チミジンを組み込んだほとんどの細胞は、主にII型上皮細胞であった(Tryka and Witschi1991;Tryka et al. 1986). ヒトにおける酸素毒性は、肺胞II型細胞集団に対する広範な初期損傷、続いて損傷した上皮の何らかの修復を伴うこの細胞集団の増殖によって特徴 1972)., これらの観察から，傷害に対する修復は種特aであり，マウスはヒト酸素毒性を研究するための良いモデルであることが示唆された。