臨床薬理学

行為のメカニズム

陰茎の建設の生理学的なメカニズムは性の刺激の間に体のcavernosumで一酸化窒素(NO)の解放を含みます。 NOはそれからcGMPの増加されたレベルで起因する酵素のguanylateのcyclaseを活動化させ、体のcavernosumの平滑筋の弛緩を作り出し、血の流入を許可します。, Avanafilは隔離された人間の体のcavernosumに対する直接relaxant効果をもたらしませんが、体のcavernosumのcGMPの低下に責任があるPDE5の禁止によっての効果を高めません。 性の刺激が一酸化窒素のローカル解放を始めるように要求されるのでPDE5の阻止は性の刺激がない時効果をもたらしません。

in vitroでの研究により、アバナフィルはPDE5に選択的であることが示されています。, その効果は他の知られていたホスホジエステラーゼのよりPDE5で有効です（PDE6のための大きいより100倍;PDE4、PDE8およびPDE10のための大きいより1,000倍;PDE2およびPDE7のための大きいより10,000倍PDE1、PDE3、PDE9およびPDE11のための大きい）。 Avanafilは大きくより100折目pde5のために網膜にあり、phototransductionに責任があるPDE6より有効です。, ヒト海綿体平滑筋に加えて、PDE5は、血小板、血管および内臓平滑筋、および骨格筋、脳、心臓、肝臓、腎臓、肺、膵臓、前立腺、膀胱、精巣および精嚢を含む他の組織 AvanafilによるこれらのティッシュのPDE5の阻止は生体外で観察されるおよび周辺血管拡張の高められた血小板反凝集性の活動のための基礎であるか,

薬力学

勃起応答に対するステンドラの影響

有機および/または心因性EDのいずれかの82人の患者を対象とした単一盲検、プラセボ対照、単回投与試験では、視覚的性刺激は、勃起の硬さおよび持続時間の客観的測定（RigiScan®）によって評価されるように、プラセボと比較してステンドラ投与後の勃起改善をもたらした。 有効性は、投与後20–40分から投与後100–120分の範囲の離散的な時間間隔でRigiScanによって評価された。,

血圧に対するステンドラの効果

健康な男性ボランティアに投与されたステンドラ（200mg）の単回経口投与量は、投与後1時間で-5.3/-3.7mmHgの収縮期/拡張期血圧のベースラインからの平均変化をもたらし、2.7/-0.4mmHgのプラセボ群のベースラインからの平均変化と比較した。 プラセボと比較してステンドラ1mgの投与後200時間における収縮期/拡張期血圧の低下は、8.0/3.3mmHgであった。,

図1:座って収縮期血圧のベースラインからの中央値の変化,健康なボランティア4日目

心臓電気生理学への影響

単一100または800mg用量の効果qt間隔のstendraは、無作為化、二重盲検、プラセボ、およびアクティブ（モキシフロキサシン）対照クロスオーバー研究52健康な男性の被験者18-45歳で評価されました。 100mg用量の有意な効果はなかった。, プラセボに対するアバナフィル800mgの平均QTc（Fridericia QT補正）は9.4ミリ秒であった（両面90％CI=7.2、11.6）。 Stendraの800mgの線量（最も高い推薦された線量の4倍）はこの線量が強いCYP3A4抑制剤とのavanafilの同時管理に観察されるそれらより大きい露出をもたらすので選ばれました。 健康な男性の被験者におけるステンドラ（100および800mg）の二重盲検、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール（モキシフロキサシン）、徹底したQT/QTc試験は、ステンドラがQTc間隔または心室再分極の有意な変化を引き起こさなかったことを示した。,

硝酸塩を投与した場合の血圧に対するSTENDRAの効果

臨床薬理試験では、STENDRA200mgの単回投与が硝酸塩の降圧効果を増強することが示された。 任意の形態の硝酸塩を服用している患者におけるステンドラの使用は禁忌である。

ニトログリセリンとステンドラとの相互作用の程度を評価するための試験が行われた。 これは、単一中心、二重盲検、無作為化、3ウェイクロスオーバー試験であり、30歳から60歳までの健康な男性を対象としていました。, 被験者は5つの試験群に分けられ、試験群は試験薬物による治療とトリニトレートグリセリル投与の時間間隔によって決定された。 被験者は順次試験群に割り当てられ、次のグループが治療を受ける前に、前のグループからの血行力学的結果が重篤な有害事象（SAEs）についてレビューされた。 各被験者には、3つの試験薬（STENDRA200mg、クエン酸シルデナフィル100mg、およびプラセボ）をすべてランダムな順序で投与した。 被験者には0の単回投与を投与した。,4mg舌下ニトログリセリン(NTG)事前に指定された時点で,試験薬物のそれらの用量に続きます(0.5,1,4,8または12時間). 全体的に、プラセボで治療された14（15％）被験者とアバナフィルで治療された28（28％）被験者は、トリニトレートグリセリル投与後、SBPの30mmHgの減少よりも大きい 平均最大減少を表5に示す。

表5:平均最大値は、プラセボまたは200mgステンドラ後の座位および立位収縮期血圧/拡張期血圧（mmHg）におけるベースラインから0で減少する。,4mg舌下ニトログリセリン

他のPDE5阻害剤と同様に、硝酸塩によるステンドラ投与は禁忌である。 硝酸塩の管理が生命にかかわる状態で医学的に必要とみなされるSTENDRAを取った患者では硝酸塩の管理が考慮される前にSTENDRAの最後の線量の後で少なくとも12時間経過するべきです。 こうした状況下では、硝酸塩によってのみ投与すること密医療-監督の適切な血行動態モニタリング,

アルファ遮断薬を投与した場合の血圧に対するステンドラの影響

ステンドラとアルファ遮断薬との相互作用の可能性を調べるために、

コホートA(N=24):被験者は1日1mg、1日2mgで朝に一度ドキサゾシンの経口投与量を受けた。2日（2日-3日）、4日（4日-7日）、および8日（8日-18日）のmg。, 15日目および18日目に、被験者はまた、治療ランダム化コードに従って、200mg STENDRAまたはプラセボの単回経口用量を受けた。 ステンドラまたはプラセボ用量は、ドキサゾシン投与の1.3時間後に15日目および18日目に投与された。 同時投与は、ドキサゾシン（Tmax-2時間）およびステンドラ（Tmax-0.7時間）が同時にそれらのピーク血漿濃度に達するように設計された。コホートB（N=24）：被験者は、朝に0.4mgの毎日の経口投与量を11日間連続して受けた（1日–11日）。, 8日目および11日目に、被験者はまた、治療ランダム化コードに従って、200mg STENDRAまたはプラセボの単回経口用量を受けた。 ステンドラまたはプラセボ用量は、タムスロシン投与の3.3時間後に8日目および11日目に投与された。 同時投与は、タムスロシン（Tmax-4時間）およびステンドラ（Tmax-0.7時間）が同時にそれらのピーク血漿濃度に達するように設計された。仰臥位および座位の血圧および脈拍数の測定は、ステンドラまたはプラセボ投与の前後に記録された。,

コホートA（ドキサゾシン）の七つの被験者の合計は、潜在的に臨床的に重要な絶対値またはSBPまたはDBPを立ってベースラインからの変化を経験しました。 三つの被験者は、85mmHg未満のSBP値を立って経験しました。 ある被験者は、ステンドラ以下の30mmHg以上のSBPを立ってベースラインからの減少を経験した。 二つの被験者は、ステンドラ以下の45mmHg未満のDBP値を立って経験しました。 四つの被験者は、ステンドラ以下の20mmHg以上のDBPを立ってベースラインからの減少を経験した。 ある被験者はプラセボ後にこのような減少を経験した。, 試験中に報告された低血圧に関連する重篤な有害事象はなかった。 失神の症例はなかった。

コホートB（タムスロシン）の五つの被験者の合計は、潜在的に臨床的に重要な絶対値またはSBPまたはDBPを立ってベースラインからの変化を経験しました。 二つの被験者は、ステンドラ以下の85mmHg未満のSBP値を立って経験しました。 ある被験者は、ステンドラ以下の30mmHg以上のSBPを立ってベースラインからの減少を経験した。 二つの被験者は、ステンドラ以下の45mmHg未満のDBP値を立って経験しました。, 四つの被験者は、ステンドラ以下の20mmHgを超える立ってDBPのベースラインからの減少を経験した;一つの被験者は、プラセボ以下のような減少を経験 試験中に報告された低血圧に関連する重篤な有害事象はなかった。 失神の症例はなかった。

表6は、ベースライン（95％CI）からプラセボを差し引いた収縮期血圧の結果を示し、24人のstendra200mgおよび一致するプラセボを受けた被験者について,

Table 6: Placebo-Subtracted Mean (95% CI) Maximum Decreases from Baseline in Standing and Supine Systolic Blood Pressure (mmHg) with 200 mg STENDRA

Doxazosin
Supine	-6.0 (-9.1, -2.9)
Standing	-2.5 (-6.5, 1.5)
Tamsulosin
Supine	-3.1 (-6.4, 0.1)
Standing	-3.6 (-8.1, 0.,9)

安定用量のドキサゾシン(8mg)ステンドラ200mgまたはプラセボの投与後の安定用量に対する正常血圧の男性における血圧効果(standing SBP)を図2に示す。 安定用量タムスロシン(0.4mg)ステンドラ200mgまたはプラセボの投与後の安定用量に対する正常血圧の男性における血圧効果(standing SBP)を図3に示す。,ドキサゾシンによるステンドラの用量200mg

図3:平均(SD)投与後の収縮期血圧のベースラインからの変化単回投与200mgタムスロシン

エナラプリルを投与した場合の血圧に対するステンドラの影響

エナラプリル（毎日20MG）とエナラプリルの相互作用を評価するための試験が行われた。ステンドラ200ミリグラム。, エナラプリルと同時投与された200mg STENDRAの単回投与は、1.8/3.5mmHgの仰臥位収縮期/拡張期血圧の平均最大低下を引き起こし、1.0bpmの脈拍数の平均最

アムロジピンを投与した場合の血圧に対するステンドラの影響

アムロジピン（毎日5mg）とステンドラ200mgの相互作用を評価するための試験 アムロジピンと同時投与された200mg STENDRAの単回投与は、仰臥位収縮期血圧の平均最大低下を引き起こした1。,2mmHg（プラセボと比較して）、1.0bpmの脈拍数の平均最大増加を伴う;拡張期血圧の平均最大低下は、プラセボ群で観察されたものよりも少なかった。 アムロジピン血しょう濃度に対するステンドラの影響はなかった。 付随するアムロジピンは、それぞれアバナフィルCmaxおよびAUCの22％および70％の増加と関連していた。

アルコール投与時の血圧に対するステンドラの影響

ステンドラを含むアルコールおよびPDE5阻害剤は、軽度の全身性血管拡張薬である。, ステンドラとアルコールとの相互作用を臨床薬理試験で評価した。 アルコールは0.5g/kgの用量で投与され、これは約3オンスの80プルーフウォッカに相当し、70kgの男性ではステンドラは200mgの用量で投与された。 すべての患者は開始の15分以内の全体のアルコール線量を消費しました。 0.057%の血中アルコール濃度が確認された。 起立性低血圧やめまいの報告はなかった。 付加的な最高の仰臥位のシストリック/diastolic血圧は3.5/4.5mm Hgおよび9の付加的な最高の脈拍数の増加の減ります。,アバナフィルをアルコール単独で摂取した場合、3bpmが観察された。 Avanafil影響を受けなかったアルコール濃度.

精子形成に対するステンドラの効果

精子形成に対するステンドラの効果は、181週間毎日ステンドラ100mgまたはプラセボを受けた健康な男性ボランティアで26, この無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究の結果137週までに研究を完了し、ベースラインで2つの精液サンプルを提供し、26週に精子濃度、総精子数、精子運動性、精子正常な形態、および精液量に対するSTENDRAの悪影響を示さなかった。,

ビジョンに対するステンドラの効果

タイプ5ホスホジエステラーゼ阻害剤の単回経口用量は、ピーク血漿レベルの時間近くにピーク効果で、ファーンズワース-マンセル100-色相テストを使用して、色識別（青/緑）の一時的な用量関連障害を示している。 この知見は、網膜における光転写に関与しているPDE6の阻害と一致している。

薬物動態

健康な男性ボランティアに50または200mgの単回経口用量を投与した後に測定された平均ステンドラ血漿濃度を図4に示す。, ステンドラの薬物動態は、12.5mgから600mgに比例する用量である。

図4：単一の50mgまたは200mgのステンドラ用量に続く血漿アバナフィル濃度（平均±SD）

吸収および分布

ステンドラは急速に吸収される経口投与後、絶食状態で30-45分の中央値Tmaxを有する。 STENDRA（200mg）を高脂肪食と一緒に摂取すると、吸収速度が低下し、Tmaxの平均遅延は1.12-1です。,25時間およびCmaxの平均低下は39％（200mg）であった。 AUCのおよそ3.8％の減少があった。 Avanafil CmaxおよびAUCの小さい変更は最低の臨床意義の考慮されます;従って、STENDRAは食糧の有無にかかわらず管理されるかもしれません。 平均蓄積率は約1.2です。 Avanafilは血しょう蛋白質へおよそ99%区切られてです。 タンパク質結合は、総薬物濃度、年齢、腎機能および肝機能とは無関係である。

健康なボランティアの精液中のアバナフィルの測定に基づいて、投与後45-90分、0未満。,投与された用量の0002％が患者の精液中に現れた。

代謝および排泄

アバナフィルは、主にCYP3A4酵素によって肝臓の代謝によって、およびCYP2Cアイソフォームによって軽度に除去される。 主要な循環代謝物M4およびM16の血漿濃度は、それぞれ親化合物の約23％および29％である。 M4代謝産物にAVANAFILのそれのPDE5 18%のための生体外で抑制的な潜在的能力があり、M4はavanafilのpharmacologic活動のおよそ4%を占めます。 M16代謝産物はPDE5に対して不活性であった。,

アバナフィルはヒトで広範囲に代謝された。 経口投与の後で、avanafilは糞便（管理された口頭線量のおよそ62%）および尿（管理された口頭線量のおよそ21%）のより少ない程度に代謝物質として主に排泄さ STENDRAにおよそ5時間の末端の除去の半減期がある。

老人

単一の200mgステンドラの薬物動態は、フォーティーン健康な高齢男性ボランティア（65-80歳）と十八健康な若い男性ボランティア（18-43歳）に投与 AUC0-infは6増加した。,8％andCmaxは、若いグループと比較して、高齢者のグループで2.1％減少しました。 但し、あるより古い個人の薬物へのより大きい感受性は考慮されるべきです。

腎障害

単一の200mgステンドラの薬物動態は、軽度（クレアチニンクリアランスが60以上および90mL/分未満）および中等度（クレアチニンクリアランスが30以上60mL/分未満）腎障害を有する患者に投与された。 AUC0-infは2.9％減少し、Cmaxは2増加した。,正常な腎機能を有する健康なボランティアと比較して、軽度の腎障害を有する患者の8％。 正常な腎機能を有する健康なボランティアと比較して、中等度の腎障害を有する患者では、AUC0-infは9.1％増加し、Cmaxは2.8％減少した。 血液透析に関する重度の腎不全または末期腎疾患を有する被験者について利用可能なデータはない。,

肝障害

軽度の肝障害（Child-Pugh A）および中等度の肝障害（Child-Pugh B）を有する八患者に投与された単一の200mg STENDRAの薬物動態を評価した。 AUC0-infは正常な肝機能を有する健康なボランティアと比較して、軽度の肝障害を有する患者において3.8％増加し、Cmaxは2.7％減少した。 AUC0-infは正常な肝機能を有する健康なボランティアと比較して、中等度の肝障害を有する患者において11.2％増加し、Cmaxは51％減少した。, 重度の肝障害（Child-PughクラスC）を有する被験者について利用可能なデータはない。

薬物相互作用

アバナフィルに対するCYP3A4阻害剤の効果

強く中等度のCYP3A4阻害剤は、ステンドラの血漿濃度を増加させる。 強力なCYP3A4阻害剤、ケトコナゾールとリトナビル、および中等度CYP3A4阻害剤、エリスロマイシン、アバナフィル薬物動態の効果は、オープンラベル、無作,

強力なCYP3A4阻害剤

健康な男性ボランティアは、400mgのケトコナゾール（2錠を含む200mgのケトコナゾール）を毎日5日（2日目-6日目）、50mgのアバナフィルを1日目と6日目に受け取った。 1日目および6日目のアバナフィルの二十四時間の薬物動態を比較した。 強力なCYP3A4阻害剤ケトコナゾールとの同時投与は、おおよそ13倍のAUC0-infの増加とcmaxの3.1倍の増加をもたらした。, 健康な男性ボランティアは、300mgのリトナビル（3錠100mgのリトナビルを含む）を1日（2日目）、400mgのリトナビルを1日（3日目）、600mgのリトナビルを5日目（4-8日目）、50mgのアバナフィルを1日目と8日目に投与した。 1日目および8日目のアバナフィルの二十四時間の薬物動態を比較した。 強力なCYP3A4阻害剤リトナビルとの同時投与は、おおよそ13倍のAUC0-infの増加およびアバナフィルのCmaxの2.4倍の増加をもたらした。,

中等度のCYP3A4阻害剤

健康な男性ボランティアは、500mgのエリスロマイシン（2錠250mgのエリスロマイシンを含む）を12時間ごとに5日（2日目-6日目）、200mgのアバナフィル（2錠100mgのアバナフィルを含む）を1日目と6日目に受け取った。 1日目および6日目のアバナフィルの二十四時間の薬物動態を比較した。 適度なCYP3A4阻害剤エリスロマイシンとの同時投与は、おおよそ3.6倍のAUC0-infの増加とアバナフィルのCmaxの2.0倍の増加をもたらした。,

他の薬剤に対するアバナフィルの効果

ワルファリン

ワルファリンの薬物動態および薬力学に対するアバナフィルの効果は、二重盲検、無作為化、プラ 二十四健常成人男性ボランティアがランダム化を受けるには200mg avanafilのマッチングプラセボ群での9日間です。 各期間の3日目に、ボランティアは単一の25mgのワルファリンを受け取った。 ワルファリン投与前およびワルファリン投与後168時間までのR-およびS-ワルファリン、PT、およびINRの薬物動態を比較した。, ワルファリン投与前およびワルファリン投与後24時間までの血小板凝集を比較した。 PT、INR、および血小板凝集は、それぞれ23.1秒、2.2、および75.5％のアバナフィル投与で変化しなかった。 アバナフィルとの同時投与は、AUC0-infのおよそ1.6％の増加およびS-ワルファリンのCmaxの5.2％の減少をもたらした。,

オメプラゾール、ロシグリタゾン、およびデシプラミン

オメプラゾール（CYP2C19基板）、ロシグリタゾン（CYP2C8基板）、およびデシプラミン（CYP2D6基板）の薬物動態に対するアバナフィルの効果は、オープンラベル、三コホート、クロスオーバー研究で評価した。 健康な男性ボランティアは、単一の40mgのオメプラゾール遅延放出カプセルを毎日一回8日（1-8日）、単一の200mgのアバナフィルを8日目に受け取った。 7日目と8日目のオメプラゾールの十二時間の薬物動態を比較した。 アバナフィルとの同時投与は、おおよそ5をもたらした。,AUC0-infの9％増加およびCmaxの8.6％増加オメプラゾールの。 二十健康な男性ボランティアは、単一の8mgのロシグリタゾン錠剤、その後、単一の200mgのアバナフィルを受け取りました。 アバナフィルの有無にかかわらずロシグリタゾンの二十四時間の薬物動態を比較した。 アバナフィルとの同時投与は、AUC0-infのおおよそ2.0％の増加およびロシグリタゾンのCmaxの14％の減少をもたらした。 二十健康な男性ボランティアは、単一の50mgのデシプラミン錠剤を受け、その後、単一の200mgのアバナフィル錠剤を2時間後に受け取った。, アバナフィルの有無にかかわらず，デシプラミンの薬物動態を比較した。 アバナフィルとの同時投与は、AUC0-infのおおよそ5.7％の増加およびデシプラミンのCmaxの5.2％の増加をもたらした。

動物毒性および/または薬理学

複数の種におけるアバナフィルの反復経口投与は、運動失調、振戦、けいれん、低活性、横臥、および/または用量でのサジダを含む中枢性毒性の徴候をもたらし、Cmaxに基づくMRHDの約5-8倍およびAUCに基づくMRHDの8-30倍の暴露をもたらした。,

臨床研究

ステンドラは、期間が2-3ヶ月の三つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並列試験で評価されました。 必要に応じて、50mg、100mg、および200mg（研究1）および100mgおよび200mg（研究2および研究3）の用量でSTENDRAを服用した。 患者は、性行為の開始前に、1回の試験薬物を約30分（試験1および試験2）または約15分（試験3）に服用するように指示された。 食物とアルコールの摂取は制限されなかった。,

さらに、これらの試験の2からの患者のサブセットは、オープンラベル拡張試験に登録されました。 オープンラベル拡張試験では、すべての適格な患者が最初にアバナフィル100mgに割り当てられました。 試験中の任意の時点で、患者は、治療に対する個々の反応に基づいて、アバナフィルの用量を200mgに増加させるか、または50mgに減少させるよう要求する

研究1および2の主要なアウトカム尺度は、国際勃起機能指数（IIEF）の勃起機能ドメインおよび性的Encounter遇プロファイル（SEP）からの質問2および3であった。, IIEFは、ベースライン時および治療中に4週間の間隔で投与された4週間のリコールアンケートである。 IIEF勃起機能ドメインには、より高いスコアがより良い勃起機能を反映する30点の合計スコアがあります。 SEPには、勃起機能の日記ベースの尺度が含まれていました。 患者は試験を通して行われた各性的試みに関する情報を記録した。 SEPの質問2は

“あなたはあなたのパートナーの膣にあなたの陰茎を挿入することができましたか？”SEPの質問3は尋ねる”あなたの勃起はあなたが成功した性交を持っているのに十分な長さを持続しましたか？,”

研究3では、主な有効性変数は、投与後約15分以内に勃起効果を有し、勃起効果が膣浸透に十分な勃起と定義され、性交の満足のいく完了を可能に

結果は、フェーズ3、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行研究、一般的なED集団（研究1）およびEDを有する糖尿病集団（研究2）における一つから示されている。,

Tにおける結果一般的なED集団（研究1）

STENDRAは、様々な病因（有機、心因性、混合）のEDを有する646人の男性において、3ヶ月の期間の無作為化、二重盲検、並列、プラセボ対照固定用量試験において評価された。 平均年齢は55.7歳（23歳から88歳の範囲）であった。 白人85.6%、黒人13.2%、アジア0.9%、その他の人種0.3%であった。 EDの平均期間は約6.5年であった。, 50mg、100mg、および200mgの用量でのSTENDRAは、プラセボと比較して3つの主要有効性変数すべてにおいて統計的に有意な改善を示した（表7参照）。

表7:一般ED集団における一次有効性変数のベースラインからの平均変化(研究1)

糖尿病を有するED集団における結果(研究2)

STENDRAは、ED患者(n=390)において、1型または2型糖尿病を有する3ヶ月の無作為化、二重盲検、並列、プラセボ対照固定用量試験において評価された。 平均年齢は58歳（30歳から78歳の範囲）であった。, 人口は白人80.5%、黒人17.2%、アジア1.5%、その他の人種0.8%であった。 EDの平均期間は約6年であった。 この試験では、100mgおよび200mgの用量でのSTENDRAは、IIEFアンケートの勃起機能ドメインによって測定された3つの主要な有効性変数すべてにおいて統計的に有意な改善を示した;SEP2およびSEP3(表8参照)。,

表8:糖尿病を有するED集団における一次有効性変数のベースラインからの平均変化(研究2)

効果発症までの時間(研究3)

STENDRAは、糖尿病患者を含むEDを有する440人の被験者(16.4%)および重度のEDを有する被験者(41.4%)において、2ヶ月の期間の無作為化二重盲検並行プラセボ対照試験において評価された。 平均年齢は58.2歳（24歳から86歳の範囲）であった。 人口は白人75.7%、黒人21.4%、アジア1.6%、その他の人種1.4%であった。, 被験者は投与から約15分後に性交を試みることを奨励され、性交に十分な勃起が最初に発生するまでの時間として定義された効果発症までの時間

STENDRA100mgおよび200mgは、プラセボと比較して統計的に有意な改善を示し、投与後約15分で浸透に十分な勃起をもたらしたすべての試みの割合であり、その後の性交が成功したSEP3（表9参照）であった。,

表9：投与後約15分で浸透するのに十分な勃起をもたらすすべての試みの割合（SEP3）8週間の治療期間中に効果が発現するまでの時間（研究3）