臨床薬理学
作用機序
オセルタミビルは、インフルエンザウイルスに対する活性を有する抗ウイルス薬である。
薬物動態
吸収およびバイオアベイラビリティ
オセルタミビルは、タミフル（オセルタミビルリン酸）の経口投与後に胃腸管から吸収され、主に肝エステラーゼによって広く変換される。, 経口用量の少なくとも75％がオセルタミビルカルボキシレートとして系循環に達し、経口用量の5％未満がオセルタミビルとして全身循環に達する（表6,xylate FollowingMultiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20)
| Parameter | Oseltamivir | Oseltamivir Carboxylate |
| Cmax (ng/mL) | 65(26) | 348 (18) |
| AUC0-12h (ng•h/mL) | 112 (25) | 2719 (20) |
Plasma concentrations ofoseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twicedaily (about 6.,7倍の最高の推薦されたタミフルの適量）。
食品との同時投与は、オセルタミビルカルボン酸塩のピーク血漿濃度（fasted条件下で551ng/mLおよび供給条件下で441ng/mL）および形質濃縮時間曲線（絶食条件下で6218ng•h/mLおよび供給条件下で6069ng•h/mL）の下の面積に有意な影響を及ぼさなかった。
分布
オセルタミビルカルボキシレートの分布量（Vss）は、24物質（タミフルはIV製剤として利用できない）で静脈内投与後、23-26リットルの範囲であった。,
オセルタミビルカルボン酸のヒト血漿タンパク質への結合は低い（3％）。 オセルタミビルtohuman血漿タンパク質の結合は42％であり、これは重要な置き換えベースの薬物相互作用を引き起こすには不十分である。
除去
吸収されたオセルタミビルは、主に（>90％）活性代謝物、オセルタミビルカルボキシレートへの変換によって排除される。 オセルタミビルの血漿濃度は、経口投与後のほとんどの被験者において1-3時間のahalf寿命とともに減少した。Oseltamivirのカルボン酸塩は更に新陳代謝しないし、unchangedinの尿除去されます。, オセルタミビルカルボキシレートの血漿濃度は、経口投与後のほとんどの被験者において6-10時間のahalf寿命とともに減少した。
新陳代謝Oseltamivirはtheliverに主にあるエステラーゼによってactivemetabolite、oseltamivirのカルボキシレートに広く、変えられます。 Oseltamivirのカルボキシレートは更に新陳代謝しません。 Oseltamivirnor oseltamivirのカルボキシレートはcytochromeP450アイソフォームのための基質、または抑制剤ではないです。
排泄
オセルタミビルカルボキシレートは、腎排excretionによって完全に排除される（>99％）。 腎クリアランス(18.,8L/h）は糸球体濾過率（7.5L/h）を超えており、糸球体濾過に加えて尿細管分泌（有機アニオントランスポーターを介して）が起こることを示している。 経口放射線標識された用量の20％未満が糞便中で排除される。
特定の集団
腎障害
100mgのタミフルを毎日二回投与（約1.3倍の最大推奨用量）5日間、腎障害の様々な程度を有する被験者に投与すると、オセルタミビルカルボキシレートへの曝露は腎機能の低下に反比例することが示された。,
血液透析におけるESRDpatientsを含む腎機能の程度が異なる患者について、集団由来の薬物動態パラメータが決定された。 オセルタミビルカルボキシラートのシミュレート曝露の中央値推奨される治療および予防レジメンのために表7に示されている。 OseltamivirのThepharmacokineticsはesrdの患者でnot undergonging透析で調査されませんでした。,>
連続歩行腹膜透析（CAPD）患者では、オセルタミビルまたは週に一度のオセルタミビルの単一の30mgの用量に続くオセルタミビルカルボン酸のピーク濃度は、約3倍75mgを毎日二回受け取った正常腎機能を有する患者よりも高かった。 5日目のカルボン酸塩の血しょう集中ofoseltamivir（147ng/mL）単一の30mgの線量のimpapdの患者に続く予測されたCmin（160ng/mL）に類似しています75mgに続く正常な腎機能, CAPD患者に30mgの投与は、168時間の血液サンプルで63ng/mLのオセルタミビルカルボン酸の血漿濃度をもたらし、これは毎日75mg（40ng/mL）の承認されたレジメンを受けている正常な腎機能を有する患者においてCminと比較できなかった。
肝障害
臨床試験では、オセルタミビルカルボン酸塩曝露は、軽度または中等度の肝障害を有する被験者では変化しなかった。,
妊婦
プールされた人口の薬物動態学的分析は、タミフル投与計画は、非妊婦（n=59）に比べて妊婦（n=33）における活性代謝への曝露が低くなったこと しかし、この予測された曝露は、インフルエンザウイルス株に対する活性を有すると予想され、妊婦の用量調整を推奨する薬物動態および安全性データが不十分である。,
小児科被験者（1歳から12歳）
オセルタミビルおよびオセルタミビルカルボン酸の薬物動態は、5歳から16歳（n=18）の小児科被験者および3歳から12歳（n=5）の小児科被験者における単回投与の薬物動態学的研究で評価されている。 若年患者はプロドラッグと活性代謝物の両方をより速くクリアし，成人被験者は与えられたｍｇ／kg用量のためのより低い曝露をもたらした。 Foroseltamivirのカルボキシレート、見かけの総クリアランスは増加する年齢（12年まで）withincreasing直線的に減ります。, 12歳以上のオセルタミビルinpediatric被験者の薬物動態は、成人の被験者の薬物動態と同様である。
小児被験者（2週間から1歳未満）
オセルタミビルおよびオセルタミビルカルボン酸の薬物動態は、インフルエンザに感染した一年未満（n=122）, 活性代謝物の明らかな明らかさは、1歳未満の被験者では年齢の減少とともに減少するが、オセルタミビルおよびオセルタミビルカルボキシレート曝露は、3歳未満の被験者では1歳未満の成人および青年では毎日75mgおよび150mgを受けている。
老年患者
安定状態でのオセルタミビルカルボキシレートへの曝露は、老年被験者（年齢範囲65-78歳）において同等の用量のオセルタミビルを与えられた若年成人に比べて25-35％高かった。, 高齢者での半生観測は若年成人で見られるものと同様であった。薬物暴露および忍容性に基づいて、治療または予防のいずれかのために、用量調整は必要ない。
薬物相互作用研究
オセルタミビルは、主に肝臓に位置するエステラーゼによってオセルタミビルカルボン酸に広範囲に変換される。 エステラーゼのための薬剤の相互作用関連競争は広くinliterature報告されていませんでした。, オセルタミビルおよびオセルタミビルカルボキシラートの低タンパク質結合は、薬物置換相互作用の確率が低いことを示唆している。
in vitro研究では、オセルタミビルノロセルタミビルカルボキシレートは、P450混合functionoxidasesまたはグルクロニルトランスフェラーゼのための良い基質ではないこと
プロベネシドの同時投与は、腎臓における活性アニオン性尿細管分泌のadecreaseによるオセルタミビルカルボン酸への曝露のapproximatetwo倍の増加をもたらす。, 但し、oseltamivirのカルボキシレートのthesafety差益が原因で、線量の調節はprobenecidとのwhencoadministering要求されません。 オセルタミビルとアモキシシリン、アセトアミノフェン、アスピリン、シメチジン、制酸剤（水酸化マグネシウムおよび炭酸塩カルシウム）、リマンタジン、アマンタジン、オルワルファリンを同時投与すると、臨床的に関連する薬物動態インタラクションは観察されていない。
微生物学
行為のメカニズム
Oseltamivirの隣酸塩は活動的な形態、oseltamivirのカルボン酸塩への転換のためのエチルエステルのプロドラッグのrequiringesterの加水分解,Oseltamivirのカルボキシレートはウイルスの粒子の解放を影響を与えるインフルエンザウイルスのneuraminidasの抑制剤です。 OseltamiviragainstインフルエンザA/H1N1、インフルエンザA/H3N2、およびインフルエンザB臨床分離の中央値IC50値2.5nM(範囲0.93-4.16nM、N=74)、0.96nM(範囲0.13-7.95nM、N=774)、および60nM(20-285nM、N=256)、それぞれ、蛍光標識MUNANA基質とアネアミニダーゼアッセイであった。
抗ウイルス活性
オセルタミビルカルボン酸againstlaboratory株とインフルエンザウイルスの臨床分離株の抗ウイルス活性は、細胞培養で決定されました。, 細胞培養におけるインフルエンザウイルスの抑制に必要なオセルタミビルカルボン酸塩の濃度は，使用したアッセイ方法および試験したウイルスに依存して非常に可変であった。 50％と90％のeffectiveconcentrations（EC50とEC90）は0.0008マイクロモルtogreaterより35マイクロモルと0.004マイクロモルから100マイクロモルより大きい、それぞれ（1マイクロモル=0.284マイクログラム, 細胞培養における抗ウイルス活性，ニューラミニダーゼアッセイにおける阻害活性，インフルエンザウイルス複製インヒューマンの阻害との関係は確立されていない。
抵抗
細胞培養研究
インフルエンザAウイルス分離株は、オセルタミビルカルボン酸の濃度の増加の存在下で細胞培養中のウイルスの連続通, 阻害byoseltamivirのカルボキシレートへのインフルエンザウイルスの減らされた感受性はtheviral neuraminidaseおよび/またはhemagglutinin蛋白質のアミノ酸の取り替えによって与えられるかもしれません。
臨床研究
減少した感受性の分離株は、オセルタミビルによる治療中およびコミュニティサーベイランス中のサンプリングから得られている。 オセルタミビルカルボキシレートに対する感受性の低下に関連しているウイルスノイラミニダーゼの変化を表8にまとめた。この減少した感受性の臨床的影響は不明である。,
細胞培養で選択された赤血球凝集素（HA）置換およびオセルタミビルに対する感受性の低下に関連するものとしては、（インフルエンザウイルスサブタイプ特異的ナンバリング）A11T、K173E、およびR453M H3N2;およびインフルエンザBウイルス（山形系統）におけるdh99qが挙げられる。 場合によっては、HAの取り替えは知られていたNAの抵抗の取り替えと共にwereselected、oseltamivirへの減らされた感受性にmaycontribute;但し、人間のoseltamivirの抗ウイルス性の活動のHAsubstitutionsの影響は,
表8:ノイラミニダーゼアミノ酸置換オセルタミビルに対する感受性の低下に関連する
アミノ酸置換*
インフルエンザA N1(カッコ内のN1番号付け)
インフルエンザA N2
E41G、E119I/V、D151V、I222L/V、Q226H、SASG245-248欠失、S247P、R292K、n294s
インフルエンザB(括弧内のBナンバリング)
*ナンバリングはすべてN2です。
オセルタミビルに耐性のインフルエンザアビルスの選択は、小児のより高い頻度で起こり得る。, 小児治療研究におけるオセルタミビル治療関連耐性は、インフルエンザA/H1N1ウイルスおよびインフルエンザA/H3N2ウイルスに対して、それぞれ27-37％および3-18％（それぞれ3/11-7/19および1/34-9/50治療後分離株）の頻度で検出されている。
免疫不全の成人および小児科（1歳以上）では、オセルタミビルに耐性のあるインフルエンザウイルスの選択は、そうでなければ健康集団よりも高い頻度で起こる可能性がある。, 免疫不全被験者の治療研究では、治療associatedgenotypic抵抗性で検出されました27% (8/30), 12% (6/52), そして0%(0/42)ofinfluenza A/H1N1、A/H3N2、およびBのウイルスの伝染、それぞれ。治療-創発抵抗性は、より高い周波数で観察された造血幹細胞移植レシピエント（32％;6/19）。
抵抗の頻度オセルタミビルへの選択およびそのような耐性ウイルスの有病率は、季節および地理的に異なる。,
オセルタミビル治療を受けていない個人で観察されたノイラミニダーゼ抵抗性関連置換を発現する循環季節性インフルエンザストライン。 テオセルタミビル抵抗性関連置換H275Yは、米国の99％以上で発見された-2008H1N1インフルエンザウイルス分離株を循環しています。 2009年1月1日のインフルエンザウイルス（”豚インフルエンザ”）は、ほぼ均一にオセルタミビルに感受性であったが、循環耐性変異体の頻度は季節ごとに変化する可能性がある。, 処方者は、タミフルを使用するかどうかを決定する際に、インフルエンザウイルスの薬物感受性パターンおよび治療効果に関するCDCから入手可能な情
交差抵抗
交差抵抗betweenoseltamivirとzanamivirはノイラミニダーゼ生化学的アッセイで観察されています。, H275Y(N1ナンバリング)またはN294S(N2ナンバリング)N1ノイラミニダーゼサブタイプで観察されたオセルタミビル抵抗関連置換、およびE119vまたはN294Sオセルタミビル抵抗関連付置換N2サブタイプ(N2ナンバリング)で観察された、オセルタミビルに対する感受性が減少しているが、ザナミビルには関連していない。 Q136KとK150Tzanamivir抵抗性関連置換n1neuraminidase、またはS250G zanamivir抵抗性関連置換インフルエンザBウイルスノイラミニダーゼで観察された、減少した感受性tozanamivirではなく、オセルタミビルを与える。, R292kオセルタミビル抵抗性関連置換N2で観察され、I222T、D198E/N、R371K、またはg402sソセルタミビル抵抗性関連置換インフルエンザBvirusノイラミニダーゼで観察された、オセルタミビルとザナミビルの両方に対する感受性の低下を与える。 これらの例はcrossresistance準の取り替えの網羅的なリストを表さないし、規定はタミフルを使用するためにかどうか決定するときインフルエンザの薬剤の感受性patternsandの処置の効果のCDCからのconsideravailable情報べきである。,
theneuraminidase阻害剤クラス（oseltamivir、zanamivir）とM2イオンチャネリンヒビタークラス（amantadine、rimantadine）の間の交差抵抗を与えることができる単一のアミノ酸置換は同定されていない。 しかし、ウイルスはノイラミニダーゼにおけるアネアミニダーゼ阻害剤関連置換およびM2におけるanM2イオンチャネル阻害剤関連置換を運ぶことができ、そのため両方のクラスの阻害剤に耐性がある。 クロスレジスタンス評価の臨床的関連性は確立されていない。,
免疫応答
インフルエンザワクチン/オセルタミビル相互作用研究は行われていない。 自然に獲得した実験的インフルエンザの研究では、タミフルによる治療は感染に対する正常な体液性抗体反応を示さなかった。
臨床研究
インフルエンザの治療
成人
タミフルのランダム化、プラセボ対照、二重盲検臨床試験は、急性複雑でないインフルエンザの治療のために、18歳から65歳の成人において行われた。, 対象となる被験者は、少なくとも100°Fの発熱を有し、少なくとも一つの呼吸器症状（咳、鼻症状、または喉の痛み）および少なくとも一つの全身症状（筋肉痛、悪寒/汗、倦怠感、疲労、または頭痛）を伴い、インフルエンザウイルスはコミュニティ内で循環することが知られていた。 被験者は、オラルタミフルまたはプラセボを5日間受けるために無作為化された。 登録されたすべての被験者は服用を許可された減少薬。
研究薬は、発症から40時間以内に開始された症状および5日間毎日二回投与された。, 被験者は、インフルエンザ関連症状（鼻づまり、喉の痛み、咳、痛み、疲労、頭痛、悪寒/汗）を毎日二回”なし”、”軽度”、”中等度”、または”重度”と自己評価する必要がありました。 治療開始時から全ての症状が”なし”または”軽度”と評価された時点までの改善時間を計算した。 いずれの試験でも、プラセボを受けた被験者と比較して、タミフル75mgを一日二回受けたインフルエンザ感染者の改善までの中央値の時間の1.3日, 性別によるサブグループ分析では、男性および女性におけるタミフルの治療効果に差はなかった。
インフルエンザの治療において、高用量のタミフルを投与された被験者において、有効性の増加は認められなかった。,
慢性心臓または呼吸器疾患を有する青年および成人
二重盲検、プラセボ対照、多施設試験では、慢性心臓（慢性特発性高血圧を除く）または呼吸器疾患を有する成人および青年のインフルエンザ治療において、タミフル（75mg twicedaily5日間）の有効性を実証することができなかった（13歳以上）。 しかし、タミフルで治療された患者では、熱性疾患のより急速なセッセーションがあった。, この群では治療群とプラセボ群の間にインフルエンザ合併症の発生率に差は認められなかった集団。
老人
三つの二重盲検プラセボ対照治療試験は、三つの連続した季節で少なくとも65歳であった被験者において行われました。 登録基準は、発熱が97.5°Fよりも高いと定義されていることを除いて、アダルト試験と同様であり、登録された741人の被験者のうち、476人（65％）の被験者がインフルエンザ感染であり、これらのうち、95％がインフルエンザA型、5％がインフルエンザB型に感染していた。,
プールされた分析では、インフルエンザ感染者の改善までの中央値では、プラセボ（p=NS）を受けた人と比較して、タミフル75mgを5日間二回服用した。 臨床的有効性アウトカムにはいくつかの季節変動が認められた。,
小児被験者（1歳から12歳）
1歳から12歳（中央値年齢5歳）の小児被験者において、インフルエンザウイルスがコミュニティ内で循環していることが知られていた発熱（少なくとも100°F）に加えて呼吸器症状（咳またはコリザ）を有する二重盲検プラセボ対照治療を行った。 この試験に登録された698人の被験者のうち、452人（65％）がインフルエンザに感染していた（男性50％、白人68％）。 の452インフルエンザ感染者の67%がインフルエンザに罹患しやすと33%のインフルエンザB,
この試験における有効性は、インフルエンザの徴候および症状の治癒または解決までの時間によって決定され、i）咳の緩和、ii）コリザの緩和、iii）解消、およびiv）正常な健康および活動への復帰の親の意見の四つの個々の条件bemetを必要とするacompositeエンドポイントによって測定された。Kgごとの2mgのタミフルの処置は毎日二回、onsetofの徴候の48時間以内に始まりましたり、偽薬と比較される1.5日病気からの自由に総複合の時間を減, 性別によるサブグループ分析は、男性および女性の小児被験者におけるタミフルの治療効果に差を示さなかった。
小児被験者（2週間から1歳未満）
二つのオープンラベル試験は、インフルエンザ感染小児被験者2週間から1歳未満（概念後36週以上の未熟児を含む）におけるオセルタミビルおよびカルボキシレートオセルタミビルの安全性および薬理動態を評価した。 被験者は、対象の年齢に応じて2-3.5mg/kgの範囲の用量でタミフルを受け取り、5日間毎日二回。, これらの臨床試験は、臨床的有効性またはウイルス学的応答を評価するように設計されていなかった。
136歳未満の被験者のうち、1年間登録され、試験に投入された被験者の大部分は男性（55％）、白人（79％）、非ヒスパニック系（74％）、任期（76％）、インフルエンザAに感染した（80％）。,薬物動態データによると、3mg/kgの用量は、2週間から1歳未満の小児被験者に対して、承認された用量を受けている高齢の小児被験者および成人で観察されたものと同様またはそれ以上のタミフルコンセントレーションを提供し、承認の基礎を提供した。,
インフルエンザの予防
成人および青年の被験者（13歳以上）
自然発生インフルエンザの病気を予防するためのタミフルの有効性は、三つの季節予防（コミュニティアウトブレイク）臨床試験および家庭の接触における暴露後予防で実証されている。, これらの試験の有効性エンドポイントは、以下のすべての基準（すべての徴候および症状は24時間以内に記録されていなければならない）を満たす：
- 経口温度99.0°F(37.2°C)以上、
- 少なくとも一つの呼吸器症状（咳、喉の痛み、鼻の鬱血）、
- 少なくとも一つの全身症状（痛みおよび痛み、疲労、頭痛、悪寒/汗）、および
- 陽性のウイルス分離またはベースラインからのウイルス抗体価の四倍の増加のいずれか。,
健康なワクチン接種されていない成人（18歳から65歳）の二つの季節予防試験のプール分析では、タミフル75mgはコミュニティアウトブレイク中に42日間毎日摂取され、実験室で確認された臨床インフルエンザの発生率をプラセボグループの5％（25/519）からタミフルグループの1％（6/520）に減少させた。
熟練した老人ホームの季節（コミュニティアウトブレイク）予防試験inelderly住民では、被験者の約80％、43％、および14％がそれぞれワクチン接種され、心臓障害を有し、慢性, この試験では、被験者はトタミフル75mgを毎日一度無作為化したか、または42日間経口的に服用したプラセボを無作為に選択した。 実験室で確認された臨床インフルエンザの発生率は、プラセボ治療被験者では4％（12/272）であり、セタミフル治療被験者では1％（1/276）未満であった。
指数インフルエンザ症例の世帯（13歳以上）における曝露後予防試験では、指数インフルエンザ症例の症状の発症から48時間以内にタミフル75mgまたはプラセボ経口投与を7日間継続した（指数インフルエンザ症例ではタミフル治療を受けなかった）。, 実験室で確認された臨床インフルエンザの発生率は、プラセボ治療被験者で12％（24/200）であり、タミフル治療被験者では1％（2/205）と比較された。
小児被験者（1歳から12歳）
自然発生するインフルエンザの病気を予防するためのタミフルの有効性は、1歳から12歳の小児被験者を含む世帯連絡先における無作為化されたオープンラベルポスト暴露予防試験で実証された。, この試験のすべての索引のケースは口頭懸濁液30to60mgのためのタミフルを10日間一度口頭で取られて受け取りました。 有効性パラメータは，家庭における実験室確認された臨床インフルエンザの信憑性であった。実験室で確認された臨床インフルエンザは、以下の基準のすべてを満たすものとして定義されました：
- 経口温度は少なくとも100°F（37.8°C）、
- 咳および/またはコリザは48時間以内に記録され、
- 陽性ウイルス分離またはベースラインまたは病気の訪問からのウイルス抗体価の四倍またはより大きな増加のいずれかである。,
1歳から12歳までの世帯の接触のうち、ベースライン時のヘディングウイルスでは、実験室で確認された臨床インフルエンザの発生率は、タミフル予防を受けたグループに比べて、タミフル予防を受けなかったグループに比べて、タミフル予防を受けたグループに比べて低かった。,
免疫不全の被験者
インフルエンザの季節予防のために、475人の免疫不全の被験者（18人の小児1歳から12歳まで）において、固形臓器（n=388;肝臓、腎臓、肝臓および腎臓）または造血幹細胞移植（n=87）を受けた二重盲検、プラセボ対照試験が実施された。 固体臓器移植レシピエントの移植からの時間中央値は、プラセボ群では1,105日、タミフル群では1,379日であった。, 造血幹細胞移植後の移植からの中央値は、プラセボ群では424日、タミフルグループでは367日であった。 被験者の約40％が前にインフルエンザワクチンを受け取った研究に入った。 主な有効性エンドポイントは、99.0°F（37.2°C）以上の経口温度と咳および/またはコリザとして定義された臨床インフルエンザの発生率であり、すべて24時間以内に記録され、ウイルス培養陽性またはベースラインからのウイルス抗生物質の四倍の増加であった。, 被験者は、タミフル75mgまたはプラセボによる治療を12週間口で毎日一回受けた。 確認された臨床的インフルエンザの発生率は、プラセボ群では3％（7/238）であり、タミフル群では2％（5/237）であったが、この差は統計的に有意ではなかった。 同じ臨床症状とＲＴ-ＰＣＲを用いて二次解析を行い，インフルエンザ感染の確認を行った。, ベースライン時に既にウイルスを放出していなかった被験者のうち、RT-PCR確認された臨床インフルエンザ感染の発生率は、プラセボ群で3％（7/231）、<タミフル群で1％（1/232）であった。