エプスタイン-バーウイルス（EBV）は、人口の少なくとも95％に感染するユビキタスウイルスです。 ほとんどの人は幼児期および幼児期の間に感染し、無症候性であるか、または非特異的徴候（があります1）。 Ebvの青年および若年成人の伝染は頻繁に熱、lymphadenopathy、咽頭炎および脾腫を用いる伝染性の単核球症で起因します。 追加の徴候および症状には、疲労、頭痛、肝腫大、および発疹が含まれ得る。, EBVはまたHodgkinの病気、Bの細胞のリンパ腫およびnasopharyngeal癌腫を含むいくつかの敵意と関連付けられます。 後者の疾患を除いて、EBVはB細胞に存在し、ウイルス粒子の産生を伴う溶菌感染、またはウイルス遺伝子発現の様々なパターンを伴う潜伏感染をもたら EBVはあるホストの致命的な伝染で起因できます。 Xリンクされたリンパ増殖性疾患の男性は頻繁に第一次EBVの伝染の間に致命的な伝染性の単核球症を開発します。, 病気を存続させる人に頻繁にhypogammaglobulinemiaがあり、Bの細胞のリンパ腫を開発するための高められた危険にあります。慢性活動型EBV（CAEBV）疾患は、米国およびヨーロッパでは非常にまれな疾患であるが、アジアおよび南米でより頻繁に発生する。 ほとんどのEBV障害とは異なり、アジアおよび南米におけるCAEBVの症例の大部分は、T細胞またはNK細胞のいずれかに存在するEBVによるものである。 対照的に、EBVは、米国のCAEBV患者のB細胞にしばしば存在する。, この疾患は、(a)急性EBV感染から始まり、EBVに対する抗体が著しく上昇している、または血液中のEBV DNAレベルが著しく上昇している(<300コピー/ug DNA)、(b)ウイルス感染細胞による臓器浸潤の組織学的証拠、および(c)組織中のEBVタンパク質または核酸の検出(2,3)と定義される。 CAEBVは、クローン、オリゴクローン、またはポリクローナル疾患であることが報告されている(4)。CAEBV患者のほとんどは発熱、肝機能障害および脾腫を呈する。

CAEBV患者のほとんどは発熱、肝機能障害および脾腫を呈する。, 患者の約半分は、リンパ節腫脹、血小板減少症、および貧血（持っている3）。 その他の頻繁な症状（患者の20-40％に起こる）には、蚊刺され、発疹、血球どん食症候群、および冠動脈動脈瘤に対する過敏症が含まれる。 あまり一般的ではない特徴は、大脳基底核の石灰化、口腔潰瘍、リンパ腫、間質性肺炎、および中枢神経系疾患である。 血栓球減少症、8歳以上で発症、およびEBVによるT細胞の感染の存在は、予後不良と関連していた（5）。, 死亡はしばしば肝不全，悪性リンパ腫，または日和見性感染症によるものである。

CAEBVではいくつかの免疫学的異常が認められている。 TまたはNK細胞疾患の患者は、インターロイキン（IL）-1β、インターフェロン（IFN）-γ、IL-10、IL-13、IL-15、腫瘍壊死因子（TNF）-α、およびトランスフォーミング成長因子（TGF）-β（4、6）を含むプロおよび抗炎症性サイトカインのレベルが高いことが多い。, 障害ナチュラルキラー（NK）細胞活性、リンホカイン活性化キラー（LAK）活性、およびEBV特異的細胞傷害性Tリンパ球活性は、コントロール（7）と比較したときCAEBVを有する11 EBV特異的CD8+T細胞は、しばしばCAEBVにおいて非常に低いか検出不可能であり（8）、EBV感染NK細胞に対する細胞傷害性T細胞応答の障害が報告されている（9）。 ある報告では、EBV特異的細胞傷害性Tリンパ球活性は、CAEBVを有する小児およびその両親の両方において損なわれた（10）。

慢性活性EBVの病因は不明である。, 初期の研究では、この疾患は潜伏期に障害があり、溶菌感染のみをもたらす可能性があるEBVの変異株に起因する可能性があることが示唆された（11）。 しかし、フォローアップ研究は、同じ溶解株がコントロール（に存在していたことを示した12）。 注目は宿主細胞の遺伝的異常に焦点を当てている。 一つの大規模な研究では、患者の50％が染色体異常（持っていた3）。 CAEBVは、SAP（SLAM関連タンパク質）の突然変異によるX連鎖リンパ増殖性疾患といくつかの特徴を共有しています。, ＣＡＥＢＶ患者の多くは血球どん食症候群を発症するが，家族性血球食リンパ組織球症患者の中にはパーフォリンに変異があるものもある。 したがって，ＣＡＢＥＶの原因としてＳＡＰおよびｐｕｒｆｏｒｉｎ遺伝子に注目している。 今日まで、CAEBVの症例はSAPの突然変異と関連していない（3、13、Cohen et al未発表データ）が、一方の症例はperforin遺伝子の両方の対立遺伝子の突然変異によるものである（14）。, この後者の症例では血球どん食症候群が認められ，患者は未熟な形態のパーフォリンを有し，ｉｎｖｉｔｒｏアッセイに基づく細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）活性を損なっていた。 患者およびコントロールからの細胞の転写プロファイリングは、3つの遺伝子-グアニル酸結合タンパク質1および5、および腫瘍壊死因子誘発タンパク質6-CAEBV（15）の患者でアップレギュレートされたことを示した。

CAEBVの治療のために多数の薬剤が試みられている。 逸話的なレポートが抗ウイルス性療法（例えば）提案した間, アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン）は、CAEBV（16、17、18）のいくつかのケースで有効であるかもしれない、抗ウイルス療法は、一般的にこの疾患のために非効 これらの薬剤はウイルスDNAポリメラーゼを阻害し、したがってウイルスポリメラーゼを発現する溶解感染細胞におけるEBVの複製を阻害する。 CAEBV患者からのEBV感染NKまたはT細胞は、一般的に潜伏（EBV核抗原-1、潜伏膜タンパク質-1、LMP2A）を発現するが、溶解（EBV BZLF1、糖タンパク質350）ウイルス遺伝子転写産物を発現しない（4）。, 増殖するＢ細胞における潜在ＥＢＶの複製はウイルスＤＮＡポリメラーゼを必要とせず，したがって抗ウイルス療法は通常無効である。 細胞を含まないウイルスを中和することができる免疫グロブリン療法は成功していない。

CAEBV患者の症状を一時的に軽減するために、コルチコステロイドやシクロスポリンなどの免疫抑制剤がしばしば使用されます。 これらの薬剤はCAEBV(19)の頻繁な複雑化であるhemophagocyticシンドロームを扱うために成功しています。, しかしながら、基礎疾患も治療されなければならず、これらの薬剤はCAEBV患者を治癒するのに成功していない（20）。 免疫抑制剤は、EBVに対する免疫応答を阻害することができ、ウイルス感染細胞がさらに増殖することを可能にすることができる。

CAEBVの治療に対しても免疫調節療法が試みられている。 IFN-α（21）およびIFN-γ（22）はCAEBVの何人かの患者の寛解を引き起こすために報告されました;しかし、長期フォローアップは報告されませんでした。 ある患者がIL-2に応答することが報告された（23）。 しかし、ほとんどの患者は、これらの治療法（に応答していない20）。, 細胞傷害性化学療法は、CAEBVの治療にも使用されている。 シクロホスファミド、アントラサイクリン、ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾンを含む様々な薬剤が使用されている。 ほとんどの場合、これらの薬剤はせいぜい一時的な効果をもたらすが、治癒的ではなく、病気は時間の経過とともに進行し続ける。

免疫細胞療法は、固形臓器または造血幹細胞移植後に生じるEBVリンパ増殖性疾患の治療に首尾よく使用されている。, 自己LAK細胞、HLA同一の兄弟からのリンパ球、および自己EBV特異的Ctlは、固体臓器移植レシピエントにおける移植後リンパ増殖性疾患の患者を治療するために首尾よく使用されている。 自己EBV特異的細胞傷害性T細胞は、ある研究で永続的な活性EBVを治療するために使用された（24）。 この疾患は、発熱、疲労、リンパ節腫脹、EBV抗体価の上昇、および血液中のEBV DNAレベルの上昇と定義された。, しかし、組織病理は診断に必要ではなく、疾患はB細胞のEBVによる可能性が高く、コースはCAEBVのほとんどの症例よりもはるかに重篤ではなかった。 自己EBV特異的Ctlは、4の5例で成功し、6-36ヶ月のフォローアップであった。

HLA同一の兄弟からCAEBVの少年にEBV特異的細胞傷害性Tリンパ球を注入すると、血漿中のEBV DNAの一時的な減少とTNF-αの血清レベルの減少をもたらしたが、患者は最後の注入から4週間後に感染で死亡した（25）。, 別のレポート（26）では、CAEBVを有する患者は、自己Ctlの13用量に続いてLAK細胞の4用量を受け取った。 患者は発熱の減少とウイルス量の減少を伴う一時的な改善を示したが，汎血球減少症は持続した。 NK細胞CAEBVを有する第二の患者は、自己Ctlの4用量を受けたが、ウイルス量および肝機能障害は改善しなかった（26）。 著者らは、これらの治療法の効果は非常に限られていると結論付けた。,

一致した関連骨髄破壊性（27、28）、一致した関連非骨髄破壊性（29、30、31）、一致した無関係な骨髄破壊性（31、32）、および臍帯血幹細胞移植（33、34）はすべて、CAEBVの症例報告において成功することが報告されている。 CAEBVの移植の報告のほとんどは、一人または少数の患者を記述する症例報告であり、しばしば成功例を報告することに注意することが重要である。 単一の施設からの最大のシリーズでは、CAEBVを有する8の15患者は、40ヶ月（31）の中央値フォローアップで生きていた。, 移植後3ヶ月の中央値で死亡したが、移植関連の原因で死亡した患者は3人、再発疾患により死亡した患者は1人、脳脊髄炎により死亡した。 診断時の高齢，診断時の血しょう中のＥＢＶ ＤＮＡ負荷が高く，感染開始からＣＡＥＢＶ診断までの時間が長かったことは，移植後の予後が悪かったことと相関した。

小児移植（35）のこの問題の論文は、CAEBVを有する二人の患者について説明しています。 両患者ともEBV特異的CTL活性は低かったが、移植前のNK細胞活性は正常であった。, 一方の患者はＴ細胞にＥＢＶを有し，他方の患者はＮＫ細胞にウイルスを有していた。 両方の患者は、CAEBVの診断から6ヶ月以内に移植された。 骨髄移植後，両患者はＥＢＶ特異的ＣＴＬ活性の急速な回復と血液中のＥＢＶＤＮＡレベルの急激な低下を伴う優れた応答を示した。 上原他 (29)および吉葉ら。, (30)CAEBVのための同種非筋結節性幹細胞移植を受けた報告された患者;EBV特異的CTL活性は、移植前に報告されていないが、EBV特異的Ctlは、移植後120日（30）と一年（29）

移植はどのようにCAEBVを治すのでしょうか？ 細胞傷害性化学療法は、EBV感染リンパ球の負担を軽減するかもしれない、サプレッサー（または調節）T細胞を殺すかもしれない、または新しい幹細胞のための骨髄内のスペースを作るかもしれない。, 移植された幹細胞は、残りのEBV感染リンパ球を殺し、ウイルスを制御できる新しい免疫系を提供することができる。

CAEBV患者の将来は何を保持していますか？ Gotoh et al. (31)CAEBV患者は、多臓器不全のために他の患者よりも移植関連合併症の割合が高い可能性があることが報告されている。 このように、より安全な代替移植する意識を変えていくべき。 EBV特異的Ctlを用いたより最近の研究は、特定のウイルスタンパク質を標的とする。, CAEBVを有する多くの患者のTまたはNK細胞は、EBV EBNA-1、LMP1、およびLMP2を発現するが、細胞はEBNA-2（4）またはEBNA-3タンパク質（36）を発現しない可能性がある。 EBNA-3タンパク質は、健康な人のほとんどのEBV特異的CD8+T細胞によって認識される免疫優性エピトープである（37）。 したがって、EBV LMP1およびLMP2に特異的なCtlは、CAEBV患者の全EBV特異的T細胞（主にEBNA-3を認識する）よりも効果的である可能性がある。 LMP2特異的T細胞は、最近、EBNA-1、LMP1、LMP2を発現するが、EBNA-2またはEBNA-3を発現しないEBV陽性リンパ腫患者を治療するために使用されている（38）。, したがって、特定のEBVタンパク質に対する治療は、将来的にCAEBVのためのより安全でより特異的な治療法を提供する可能性があります。