Abstract

Intermittente supplementazione di ferro è stato suggerito come una sostituzione per il quotidiano di integratori di ferro per ridurre l’anemia nei paesi in via di sviluppo., Gli effetti della supplementazione di ferro una volta alla settimana e al giorno su emoglobina (Hb), ferritina sierica (SF), prevalenza di anemia, peso e altezza sono confrontati in questo studio. Nel 1999 sono stati assunti scolari primari (n = 397) di due scuole selezionate nella zona rurale di Hat Yai, nel sud della Thailandia. Tutti i bambini hanno ricevuto Albendazolo e poi hanno ricevuto casualmente solfato ferroso (300 mg/compressa) al giorno o alla settimana, o un placebo per 16 settimane. L’aumento medio di Hb non era significativamente diverso tra i gruppi giornalieri (media ± ds; 6,5 ± 6,0 g/L) e settimanali (5,7 ± 6,3 g/L)., Tuttavia, l’aumento medio di SF è stato maggiore (P < 0,01) nel gruppo giornaliero (media ± ds; 39,8 ± 30,3 µg/L) rispetto al gruppo settimanale (13,4 ± 17,3 µg/L). Tutti i casi di anemia da carenza di ferro sono stati aboliti sia nei gruppi giornalieri che settimanali, mentre non si è verificata alcuna riduzione della prevalenza nel gruppo placebo. L’aumento di altezza è stato maggiore nei bambini che hanno ricevuto settimanalmente (media ± ds; 2,6 ± 0,9 cm) rispetto a quelli che hanno ricevuto ferro giornaliero (media ± ds; 2,3 ± 0,8 cm), (P < 0,01)., L’aumento di peso, il peso per età e l’altezza per età non erano significativamente diversi tra i gruppi di intervento. Si conclude che una dose settimanale di ferro è più efficace di una dose giornaliera in aumento di altezza, ma non in miglioramento ematologico oltre 16 wk di supplementazione.

Nei bambini, la gravità dell’anemia da carenza di ferro (IDA)deriva dalle sue conseguenze per la salute, compresi i cambiamenti nella funzione immunitaria, nella crescita e nello sviluppo cognitivo (1-3). L’OMS raccomanda programmi su larga scala di supplementazione giornaliera di ferro per ridurre la prevalenza di anemia nelle aree ad alto rischio (4)., Tuttavia, l’IDA rimane comune in molte parti del mondo, in particolare tra i bambini nei paesi in via di sviluppo (5-7). L’insufficiente apporto di compresse di ferro, la scarsa copertura della popolazione target e la scarsa conformità con l’assunzione di compresse sono tra le ragioni principali dell’inefficacia dei programmi di integrazione (8,9).,

La somministrazione di ferro settimanale in sostituzione dei programmi di integratori di ferro giornalieri esistenti è stata ampiamente discussa nei paesi in via di sviluppo (10-14) a causa di un maggiore assorbimento del ferro negli studi sugli animali (15-17), meno effetti collaterali negli esseri umani (15) e potenzialmente maggiore economicità. Tuttavia, gli studi sul campo hanno dato risultati controversi., Diversi studi hanno riportato effetti comparabili tra la supplementazione intermittente e giornaliera di ferro sul miglioramento dello stato di ferro e sulla crescita tra bambini e adolescenti anemici (10-12); tuttavia, un successivo studio comparativo (13) ha mostrato un’efficacia significativamente maggiore della supplementazione giornaliera di ferro due volte alla settimana negli adolescenti.,

In Thailandia, dove la natura dell’anemia include non solo la carenza di ferro, ma anche la talassemia (18,19), un programma di supplementazione di ferro una volta al giorno è stato effettuato tra i bambini anemici dal 1988, e una dose una volta alla settimana somministrata attraverso un programma scolastico tra gli scolari primari sarà presto implementata. È essenziale condurre uno studio controllato randomizzato per valutare l’efficacia della supplementazione di ferro una volta alla settimana prima del lancio del programma su larga scala., L’obiettivo principale di questo studio era quello di confrontare i risultati della supplementazione di ferro una volta alla settimana e al giorno sull’emoglobina (Hb), sulla ferritina sierica (SF) e sulla crescita fisica tra gli scolari primari nel sud della Thailandia.

SOGGETTI E METODI

Sito di studio e soggetti di studio.

La raccolta dei dati è stata effettuata da giugno a dicembre 1999 in una comunità socioeconomica svantaggiata nella provincia di Songkhla, nel sud della Thailandia., Le due scuole (pubbliche) sono state selezionate perché avevano almeno 150 alunni con un’alta prevalenza di bambini sottopeso secondo i precedenti registri scolastici, erano accessibili in automobile e avevano insegnanti disposti a collaborare allo studio. Queste due scuole erano situate a 35 km dal centro di ricerca e avevano una miscela di studenti buddisti e musulmani. L’occupazione familiare era principalmente come lavoratori delle piantagioni di gomma. Questa zona era libera dalla malaria e nessun precedente programma su larga scala di supplementazione di ferro era stato implementato.,

La dimensione del campione è stata calcolata per fornire una potenza del 95% nel rilevare una differenza a α = 0,05 tra integratori giornalieri e settimanali e tra una di queste dosi di ferro e un placebo di 1 SD nelle misurazioni pre – post-trattamento dello stato e della crescita del ferro. Sono stati richiesti almeno 62 soggetti per gruppo.

Una lettera di invito e un modulo di consenso sono stati inviati ai genitori i cui figli erano nella scuola primaria. Tutti i soggetti che hanno ricevuto il consenso dei genitori hanno avuto i loro dati di base misurati., Abbiamo escluso quelli con malnutrizione grave (peso per altezza ≤ 3rd percentile del riferimento Thai), malattie croniche come talassemia evidente o malattia emolitica, alta conservazione del ferro (SF > 100 µg/L), handicap fisici o nessuna valutazione di laboratorio di base. I bambini sono stati stratificati per stato anemico per bilanciare la proporzione di bambini anemici e non anemici tra i gruppi di intervento. I bambini anemici sono stati definiti come Hb< 115 g/L tra i bambini 5-11 anni e Hb< 120 g/L tra i bambini 12-13 anni., Questi livelli di cut-off sono raccomandati dall’OMS (20). I bambini sono stati quindi assegnati da una semplice allocazione casuale all’interno di ogni strato utilizzando un computer a gruppi di ferro integrati o placebo giornalieri o una volta alla settimana.

Misurazione delle variabili.

I dati relativi a scuola, classe, sesso, età, gruppo etnico e stato socioeconomico (istruzione dei genitori, occupazioni del padre e della madre e reddito mensile familiare) sono stati raccolti tramite un questionario compilato dai genitori prima dell’inizio dell’intervento.,

Al basale e alla fine dello studio, il peso e l’altezza sono stati misurati con soggetti che indossavano uniformi scolastiche senza cinture e scarpe e con tasche vuote utilizzando una scala Detecto balance e uno stadiometro (Detecto Scale, Brooklyn, NY) al più vicino 0.1 kg e 0.5 cm, rispettivamente.

Prima della supplementazione, infermieri ben addestrati hanno prelevato un campione di sangue da 5 ml dalla vena cubitale. Una porzione di 2 ml di sangue è stata trasferita in una provetta preparata da EDTA e quindi conservata in una ghiacciaia per la successiva determinazione dell’Hb, l’esame morfologico del sangue e lo screening per la talassemia., I restanti 3 ml di sangue sono stati conservati in una provetta di plastica sigillata a temperatura ambiente per la valutazione SF.

Il livello di Hb è stato valutato con una macchina automatizzata (Technicon H*1E system, Tarrytown, NY) utilizzando il metodo della cianmetemoglobina (CV = 0,6–3,4%). Il test di fragilità osmotica a un tubo combinato con il test di precipitazione del diclorofenolo indofenolo è stato utilizzato per lo screening di potenziali malattie talassemiche (19)., I bambini con un test di fragilità osmotica positivo a un tubo < 85% o Test di precipitazione di diclorofenolo indofenolo hanno avuto un ulteriore esame della morfologia delle cellule del sangue da parte di un ematologo e sono stati esclusi dallo studio se vi erano prove di talassemia o malattie emolitiche come l’ovalocitosi, che è comune nell’area di studio (19,21). Non c’è stato alcun tentativo di escludere il tratto della talassemia in questo studio. SF è stato valutato con il test IMx (IMX Ferritin assay, Abbot Park, IL) utilizzando il metodo immunoenzimatico Microparticellare (CV = 4,4–6,4%)., SF ≤ 20 µg / L è stato utilizzato per definire l’anemia dovuta a carenza di ferro. Alla fine dell’intervento, è stato prelevato un nuovo campione di sangue da 3 ml per i test Hb e SF.

Intervento.

A tutti i bambini eleggibili è stata somministrata una dose singola di 400 mg di Albendazolo all’inizio dello studio e di nuovo 11 settimane dopo per eliminare l’infezione da hookworm. Solfato ferroso 300 mg compresse (60 mg di ferro elementare) (Organizzazione farmaceutica governativa, Bangkok, Thailandia) sono stati utilizzati in questo studio perché questi saranno utilizzati nel programma di integrazione reale., Le compresse placebo, prodotte dalla Facoltà di Farmacia, Prince of Songkla University, Thailandia, erano simili per colore, forma, dimensioni e gusto alla compressa di ferro. Le compresse sono state poste in flaconi, che sono stati etichettati solo con il nome del soggetto. Il loro contenuto era sconosciuto a nessuno del personale del progetto. Ogni bambino ha ricevuto 2 bottiglie. Il primo doveva essere preso solo lunedì. Il secondo doveva essere preso per i restanti giorni della settimana. Il gruppo giornaliero aveva ferro in tutte le bottiglie, mentre il gruppo una volta alla settimana aveva ferro nella bottiglia del lunedì e placebo nel resto., Il gruppo placebo aveva compresse placebo in tutti i flaconi. Dopo l’imballaggio, i codici sono stati tenuti segreti durante tutto il processo di integrazione. Tutte le somministrazioni orali sono state rigorosamente osservate dallo sperimentatore principale o dall’assistente di ricerca ogni giorno di scuola per assicurarsi che le compresse fossero ingerite.

Considerazione etica.

La proposta di ricerca è stata approvata dal Comitato di revisione etica della Facoltà di Medicina, Prince of Songkla University, Thailandia., I bambini con IDA grave (Hb ≤ 80 g/L e SF ≤ 20 µg/L) sono stati esclusi dallo studio e trattati immediatamente per prevenire inutili ritardi. Sono stati esclusi anche i bambini che avevano una malattia emolitica o un deposito di ferro relativamente elevato (SF >100 µg/L) per prevenire il rischio di sovraccarico di ferro. I bambini che hanno continuato ad avere IDA alla fine dello studio hanno ricevuto un’appropriata integrazione di ferro.

Analisi dei dati.

È stato esaminato il bilancio delle misurazioni di base tra gli interventi. Gli effetti della supplementazione di ferro sono stati analizzati su base intention-to-treat., Il cambiamento di Hb dal pre – al post-trattamento è stato esaminato e confrontato attraverso gli interventi utilizzando il test t accoppiato di Student e ANOVA con i test di confronto multipli di Bonferroni. A causa di un problema di distribuzione non normale con SF, sono state utilizzate statistiche non parametriche nel confronto. Il test Wilcoxon signed-rank è stato utilizzato per vedere il cambiamento di SF da pre – a postintervention e il test Kruskal-Wallis è stato utilizzato per confrontare l’effetto tra gli interventi., I test Mann-Whitney sono stati eseguiti per confronti multipli a coppie solo quando il test Kruskal-Wallis ha suggerito una differenza significativa di SF tra gli interventi. La riduzione della prevalenza di IDA è stata anche confrontata tra gli interventi utilizzando il test Z applicato ai quadrati χ del McNemar per ogni intervento.

Gli indici antropometrici utilizzati per valutare la crescita erano aumento di peso, aumento di altezza, variazione del peso per età e variazione dell’altezza per età., I punteggi Z di peso per età e altezza per età sono stati calcolati utilizzando il National Center for Health Statistics Growth references per pesi e altezze utilizzando il software EPI INFO, versione 6 (Centers for Disease Control, Atlanta, GA). Esse costituiscono le curve di riferimento della crescita internazionale raccomandate dall’OMS. Gli indici antropometrici sono stati confrontati tra gli interventi utilizzando ANOVA. L’aumento di peso e altezza è stato anche regolato per età utilizzando l’analisi di regressione multivariata.,

RISULTATI

nel complesso, il 61% dei genitori hanno acconsentito allo studio, con conseguente 462 materie di studio; 65 di questi bambini sono stati esclusi dallo studio prima della randomizzazione a causa di talassemici malattia (n = 3), ovalocytosis (n = 18), ferro alto di archiviazione (n = 6), malnutrizione grave (n = 9), grave IDA (n = 1), la cecità parziale (n = 1) o assenza di una indagine di laboratorio (n = 27). I bambini esclusi e i bambini rimanenti erano altrimenti comparabili in tutte le caratteristiche sociodemografiche.,

Alla fine, 397 scolari primari, di età compresa tra 6 e 13 anni, hanno partecipato allo studio; di questi, 140, 134 e 123 bambini sono stati assegnati rispettivamente a gruppi giornalieri, settimanali e placebo. La maggior parte dei bambini apparteneva a famiglie socioeconomicamente deprivate, come indicato dalla bassa educazione e reddito dei genitori. Circa l ‘ 80% dei redditi mensili delle famiglie erano ≤ 5000 baht (125,00 US$) al mese rispetto alla media nazionale thailandese di 12.729 baht (318,00 US US) per lo stesso anno riportato dal Household Socioeconomic Survey, National Statistical Office., La prevalenza di anemia era del 27%, ma solo il 21,5% di questi bambini anemici erano carenti di ferro. I bambini delle due scuole avevano una distribuzione simile delle variabili socioeconomiche sopra menzionate; quindi, nessuna stratificazione per scuola è stata utilizzata nell’analisi. Le misurazioni di base sono state distribuite in modo analogo tra i gruppi di intervento, come riassunto nella Tabella 1.,

Durante i 16 settimane di intervento, il 93,8 e il 93,5% dei bambini nei gruppi giornalieri e settimanali hanno ricevuto compresse di ferro come previsto. Sei bambini (n = 1, 4 e 1 nei gruppi giornalieri, settimanali e placebo, rispettivamente) si sono trasferiti in altre scuole fuori dal sito di studio durante il periodo di studio e sono stati quindi esclusi dall’analisi dell’esito., I mezzi di Hb, SF, peso e altezza sono aumentati significativamente dalle misurazioni pre – postintervento tranne SF nel gruppo placebo. I valori medi di variazione dell’Hb nei gruppi integrati giornalieri e settimanali erano simili, ma entrambi erano superiori a quelli del gruppo placebo (P < 0,001 e P = 0,026, rispettivamente). L’aumento medio della concentrazione di SF nel gruppo giornaliero era maggiore di quello nel gruppo settimanale (P < 0,001), che a sua volta era maggiore di quello nel gruppo placebo (P < 0,001)., Tutti i bambini IDA nei gruppi settimanale e giornaliero sono diventati non anemici (P = 0,001 e 0,025, rispettivamente), mentre solo uno dei sei bambini IDA nel gruppo placebo aveva migliorato SF ma erano ancora anemici, e due bambini nel gruppo placebo hanno sviluppato IDA entro la fine dello studio (P = 0,56). Queste riduzioni di IDA nei gruppi giornalieri e settimanali non differivano, ma ognuna era diversa dal gruppo placebo (P = 0,006 e P = 0,047, rispettivamente, Tabella 2)., L’aumento di peso, il cambiamento di peso per età e il cambiamento di altezza per età tra i gruppi di intervento non erano significativamente diversi tra i gruppi. L’aumento dell’altezza dei bambini nel gruppo settimanale era maggiore di quello negli altri due gruppi, ma l’unica differenza significativa era tra il gruppo giornaliero e quello settimanale (P = 0,02, Tabella 3). Questo significato della differenza di guadagno in altezza persisteva dopo la regolazione per età.,

DISCUSSIONE

In questo esperimento di integrazione, in cui il ferro è stato somministrato a scolari primari nel sud della Thailandia per 16 settimane, sono stati trovati effetti comparabili tra una supplementazione settimanale e giornaliera sia nel cambiamento di Hb che nella riduzione della prevalenza di IDA. Il gruppo giornaliero aveva una SF significativamente maggiore rispetto agli altri due gruppi, ma un aumento di altezza significativamente inferiore rispetto al gruppo settimanale. Nessuno dei due regimi di integrazione ha mostrato un effetto sull’aumento di peso, sulla variazione del peso per età o sulla variazione dell’altezza per età.,

Durante il periodo di integrazione, il miglioramento medio di Hb osservato nel gruppo placebo può essere dovuto a varie cause come il vermifugo, lo spostamento dell’età tra i bambini o qualche effetto sconosciuto del follow-up. Dopo aver tenuto conto dell’effetto placebo, il guadagno netto di Hb nei gruppi giornalieri e settimanali è stato di 3,1 e 2,3 g/L, rispettivamente, in 16 settimane. La scarsa risposta alla supplementazione di ferro in questi soggetti può essere attribuibile alla bassa prevalenza di IDA o al tratto di talassemia, che esiste nella popolazione thailandese meridionale (19).

Il nostro studio è stato limitato a 16 wk di supplementazione., Tuttavia, il vero programma di integrazione sarà implementato tutto l’anno. I risultati che la dose giornaliera ha prodotto un SF superiore alla dose settimanale possono semplicemente riflettere un aumento più lento di SF. Il dosaggio settimanale prolungato può eventualmente portare ad un’adeguata saturazione del ferro nel sangue e nei tessuti.

A nostra conoscenza, solo due studi precedenti (13,14) hanno valutato la supplementazione di ferro intermittente come integrazione generale, cioè includendo sia soggetti anemici che non anemici come nel nostro studio., Uno studio sulla supplementazione settimanale di ferro tra adolescenti tanzaniani (14) ha rilevato un aumento significativamente maggiore della ferritina sierica rispetto a un gruppo di controllo della vitamina B-12, ma non vi è stata alcuna differenza significativa nella variazione dell’Hb. Tuttavia, uno studio in Perù (13) ha rilevato che una supplementazione giornaliera 17-wk ha portato ad aumenti significativamente più elevati di Hb rispetto alla supplementazione due volte alla settimana; tuttavia, SF e protoporfirina eritrocitaria libera erano simili nei due gruppi., È possibile che il 60 mg di ferro / d somministrato agli adolescenti il cui peso medio era di quasi 50 kg possa essere una dose troppo piccola per migliorare l’Hb e correggere l’anemia nel programma intermittente; i valori effettivi di SF non sono stati mostrati in quel documento.

Il nostro studio non ha rilevato alcuna differenza significativa nell’aumento di peso, nel cambiamento di peso per età o nel cambiamento di altezza per età tra i gruppi settimanali, giornalieri e placebo, ma un aumento di altezza significativamente maggiore tra i bambini che ricevono una supplementazione di ferro una volta alla settimana rispetto a quello nel gruppo giornaliero. I modelli di aumento di altezza e il cambiamento di altezza-per-età erano coerenti (io.,e., peggiore nel gruppo giornaliero e migliore nel gruppo settimanale), ma una differenza significativa è stata rilevata solo nel guadagno in altezza. La mancanza di significato in altezza per età può essere dovuta alla minore precisione di questa variabile. Quasi il 50% dei nostri soggetti aveva un’altezza superiore al limite per il calcolo del peso per altezza; quindi, abbiamo omesso questo indice antropometrico.

Gli studi sugli effetti della carenza giornaliera di ferro sulla crescita hanno mostrato risultati incoerenti. Studi in India, Kenya e Indonesia hanno riscontrato un miglioramento della crescita dopo l’integrazione di ferro (22-25)., Il miglioramento dell’appetito e la diminuzione della morbilità sono state le spiegazioni fornite in questi studi per una maggiore crescita dopo l’integrazione di ferro. Studi in Messico, Bangladesh e Thailandia, tuttavia, non hanno riportato alcun beneficio della supplementazione di ferro sulla crescita (26-28). Una spiegazione proposta è che la carenza di più micronutrienti come lo zinco e la vitamina A avrebbe potuto limitare la risposta di crescita al ferro (27)., Inoltre, una relazione sull’effetto negativo del ferro sull’aumento di peso nei bambini con uno stato di ferro adeguato ha sollevato preoccupazioni tra i ricercatori di salute pubblica sulla somministrazione di ferro supplementare ai bambini (29).

Abbiamo potuto trovare solo uno studio precedente che confrontava la supplementazione settimanale di ferro con il dosaggio giornaliero sulla crescita. Questo studio sugli scolari primari indonesiani (10) non ha riportato differenze significative negli aumenti di peso per età, peso per altezza o altezza per età dopo 3 mesi di supplementazione settimanale e giornaliera di ferro tra gli scolari anemici.,

Utilizzando soggetti in un gruppo di età diverso, uno studio tra ragazze adolescenti tanzaniane che confrontano la supplementazione settimanale di ferro e un gruppo di controllo con vitamina B-12 ha riportato un aumento di peso significativamente maggiore nel gruppo settimanale integrato con ferro rispetto al gruppo di controllo con vitamina B-12 dopo 4 mo di supplementazione (14).

L’assunzione di ferro nel nostro studio è stata osservata da vicino e > il 90% dei bambini ha ricevuto un’integrazione completa di ferro. Pertanto, la mancanza di differenze significative in alcune delle misurazioni dei risultati tra i gruppi non può essere spiegata da una bassa conformità.,

L’obiettivo immediato del programma di supplementazione di ferro in Thailandia è quello di ridurre la prevalenza di anemia e aumentare la concentrazione di ferro nei tessuti, partendo dal presupposto che ciò migliorerà la salute e le prestazioni dei bambini. I nostri dati suggeriscono che l’obiettivo della saturazione del ferro è raggiunto meglio con l’integrazione giornaliera piuttosto che settimanale, ma il potenziale effetto negativo sulla crescita (aumento di altezza) dovrebbe essere preso in considerazione.,

Riconosciamo con gratitudine la consultazione sulle questioni ematologiche fornita da Malida Pornpatkul e Malai Wongchanchailert dell’Ospedale Songklanagarind.

bibliografia

Abbreviazioni

• Hb

  l’emoglobina

• IDA

  anemia da carenza di ferro

• SF

  ferritina sierica