8.12.5.3 Tossicità dell’ossigeno polmonare

La tossicità dell’ossigeno è un’entità clinica ben riconosciuta nelle persone (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Studi cinetici cellulari sugli effetti della tossicità dell’ossigeno negli animali ci hanno dato tre osservazioni potenzialmente importanti: (1) il modello generale di riparazione nel polmone dopo danno alveolare diffuso, (2) il ruolo critico dell’epitelio polmonare nella normale riparazione tissutale e (3) un’indicazione di differenze di specie potenzialmente importanti.,

L’esposizione degli animali durante diversi giorni all’iperossia (95-100% di ossigeno nell’aria inspirata) porta a un esteso danno alveolare diffuso. Una prima osservazione fatta nello studio degli effetti dell’iperossia sulla struttura polmonare si riferiva agli effetti citotossici dell’ossigeno (Evans et al. 1969). È stato notato che l’ossigeno era in grado di sopprimere la divisione cellulare nel polmone. Gli indici di etichettatura sono diminuiti significativamente nelle popolazioni di cellule epiteliali ed endoteliali di tipo II., Tuttavia, quando gli animali sono stati esposti a concentrazioni subletali di ossigeno prima, e poi ha permesso di recuperare in aria, l’analisi della cinetica delle cellule polmonari ha mostrato un modello distinto di riparazione (Adamson e Bowden 1974; Bowden e Adamson 1974). A partire da 2-3 giorni dopo la rimozione dei topi da un ambiente iperossico, il numero complessivo di cellule divisorie nel parenchima alveolare è aumentato drasticamente., L’identificazione delle cellule marcate ha mostrato che una raffica iniziale di attività proliferativa si è verificata nella popolazione di cellule epiteliali alveolari di tipo II, seguita circa 24 ore dopo da una raffica proliferativa delle cellule endoteliali capillari. Questo modello di lesioni cellulari e processi di riparazione sequenziali è diventato un paradigma importante per gli eventi cellulari a seguito di danni alveolari diffusi causati da diversi altri inalanti tossici o agenti ematici, come BHT (Adamson et al. 1977), cloruro di cadmio (CdCl2) (Martin e Witschi 1985), 3-metilfurano (3-MF) (Haschek et al., 1984), e metilciclopentadienil manganese tricarbonil (MMT) (Hakkinen e Haschek 1982). Va aggiunto che in tutti questi esperimenti, la riparazione dell’epitelio alveolare si è verificata solo quando gli animali non sono più stati esposti all’agente tossico e hanno avuto l’opportunità di riprendersi nell’aria.

Gli effetti avversi dell’ossigeno sulla divisione cellulare nel polmone sono stati studiati in modo più approfondito in diversi studi successivi che hanno utilizzato modelli sperimentali appropriati., Witschi e Cote (1977) hanno dedotto da misurazioni biochimiche della sintesi del DNA nei polmoni di topi trattati con BHT che la divisione, al contrario del riposo, delle cellule epiteliali di tipo II potrebbe essere particolarmente vulnerabile alla tossicità dell’ossigeno. Ciò è stato confermato direttamente trovando indici di etichettatura delle cellule di tipo II diminuiti quando i polmoni con popolazioni di cellule di tipo II attivamente proliferanti sono stati sottoposti a iperossia (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Inoltre, è stato riscontrato che nei polmoni danneggiati da un inalante o da un agente ematico ed esposti a un ambiente iperossico, l’ossigeno può interferire con un’ulteriore proliferazione delle cellule epiteliali (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Chiaramente, un polmone danneggiato è più sensibile all’ossigeno di un polmone normale, una considerazione potenzialmente importante per l’ossigenoterapia umana. Sfortunatamente, le relazioni tra lesioni, stadio del processo patologico e concentrazioni di ossigeno nell’aria inspirata sono complesse (Witschi et al. 1981).,

Un risultato particolarmente importante dell’interferenza con la proliferazione delle cellule epiteliali dopo la lesione alveolare diffusa è lo sviluppo di cambiamenti fibrotici in tutto il polmone (Haschek e Witschi 1979), che possono persistere fino a 1 anno e più a lungo (Haschek et al. 1982; Witschi et al. 1980). Sembra che l’interazione tra un epitelio alveolare intatto e la popolazione sottostante dei fibroblasti sia un elemento cruciale nel controllo dello sviluppo dei cambiamenti fibrotici (Adamson e Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et al. 1981)., Perché dividere le cellule alveolari di tipo II sono particolarmente vulnerabili all’ossigeno rimane poco chiaro. Un possibile meccanismo d’azione per la tossicità dell’ossigeno nelle cellule in divisione potrebbe essere un ritardo mitotico, cioè un prolungamento della fase G2 del ciclo cellulare e una sostanziale diminuzione della frazione di crescita complessiva (Margaretten e Witschi 1988).

Un diverso modello di proliferazione cellulare si sviluppa nei polmoni che sono continuamente esposti a concentrazioni di ossigeno non letali., In un’atmosfera di 65-70% di ossigeno, gli indici cumulativi di etichettatura nei polmoni di topo misurati durante le prime 4 settimane erano 4-8 volte superiori rispetto ai controlli. Gli indici di etichettatura sono quindi scesi a circa il doppio di quelli dei controlli. È possibile che ciò rifletta l’adattamento, simile a quello osservato negli animali esposti cronicamente all’ozono. Nelle vie aeree conduttrici, il modello era diverso. Gli indici cumulativi di etichettatura sono rimasti circa 25 volte più alti dei controlli per l’intera durata dell’esposizione, suggerendo un turnover continuamente elevato., Non appena gli animali sono stati rimossi dall’ossigeno nell’aria, gli indici di etichettatura sia nella zona alveolare che nelle vie aeree sono diminuiti quasi immediatamente per controllare i valori (Lindenschmidt et al. 1986 bis, b).

L’analisi del modello di proliferazione cellulare dopo la lesione polmonare indotta dall’ossigeno rivela che diverse specie potrebbero reagire in modi sostanzialmente diversi allo stesso inalante tossico., È stato osservato per la prima volta da Crapo e Tierney (1974) che i ratti possono essere resi tolleranti al 100% di ossigeno mediante pretrattamento con concentrazioni di ossigeno dell ‘ 85%, mentre topi e criceti di solito non riescono a sviluppare tolleranza se preesposti a bassi livelli di ossigeno. Ciò ha suggerito che la risposta dei ratti potrebbe essere unica. Per esaminare questa possibilità, quattro specie, ratti, topi, criceti e uistitmi, sono stati esposti all’ossigeno 100% per 48 h., L’analisi del modello di replicazione cellulare dopo la rimozione degli animali dall’ossigeno ha mostrato differenze significative tra ratti da un lato e topi, criceti e uistitmi dall’altro (Tryka e Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Gli studi di etichettatura cellulare hanno dimostrato che nei ratti la popolazione cellulare predominante per rigenerarsi dopo la lesione da ossigeno era la popolazione cellulare endoteliale capillare. Ciò concorda con l’osservazione che il danno cellulare endoteliale è una caratteristica prominente nella tossicità polmonare dell’ossigeno del ratto (Crapo et al. 1980)., Come giudicato dall’estensione complessiva della lesione, i ratti erano anche le specie più sensibili all’ossigeno. Nei topi, criceti e uistitmi, la maggior parte delle cellule che incorporavano timidina erano prevalentemente cellule epiteliali di tipo II (Tryka e Witschi 1991; Tryka et al. 1986). La tossicità dell’ossigeno nell’uomo è caratterizzata da un esteso danno iniziale alla popolazione cellulare di tipo II alveolare, seguito dalla proliferazione di questa popolazione cellulare con una certa riparazione dell’epitelio danneggiato (Bachofen e Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Le osservazioni hanno suggerito che la riparazione al danno potrebbe essere specie specifica e che il topo potrebbe rappresentare un buon modello per studiare la tossicità dell’ossigeno umano.