I teratogeni sono sostanze che possono produrre difetti fisici o funzionali nell’embrione o nel feto umano dopo che la donna incinta è stata esposta alla sostanza. L’alcol e la cocaina sono esempi di tali sostanze. L’esposizione al teratogeno colpisce il feto o l’embrione in vari modi, come la durata dell’esposizione, la quantità di sostanza teratogena e lo stadio di sviluppo dell’embrione o del feto durante l’esposizione., I teratogeni possono influenzare l’embrione o il feto in diversi modi, causando malformazioni fisiche, problemi nello sviluppo comportamentale o emotivo del bambino e diminuzione del quoziente intellettuale (QI) nel bambino. Inoltre, i teratogeni possono anche influenzare le gravidanze e causare complicazioni come fatiche pretermine, aborti spontanei o aborti spontanei. I teratogeni sono classificati in quattro tipi: agenti fisici, condizioni metaboliche, infezioni e, infine, farmaci e sostanze chimiche.

La parola teratogeno deriva dalla parola greca per mostro, teratos., Isidore Geoffroy Saint-Hilaire, un medico di Parigi, Francia, lo definì nel 1832 in Histoire générale et particuliére des anomalies de l’organisation chez l’homme et les animaux (Storia generale e particolare delle mostruosità strutturali nell’uomo e negli animali). Le persone avevano cercato spiegazioni per lo sviluppo umano e animale anormale, tuttavia, per secoli, e avevano sviluppato diverse teorie sulle cause delle anomalie., A Babilonia, molti dissero che i bambini con malformazioni congenite, o anomalie strutturali presenti alla nascita, erano costellazioni in forme umane e indovini. Molti primi Ebrei dissero che lo sviluppo anormale derivava dall’associazione della persona deforme con il diavolo. Aristotele, che visse ad Atene, in Grecia nel IV secolo a. C., considerava i difetti alla nascita come disturbi nella riproduzione piuttosto che eventi soprannaturali. Aristotele e Ippocrate, un medico che praticava in Grecia nel V secolo a. C.,, ha affermato che le esperienze o le emozioni di una donna incinta, che sono state chiamate impressioni materne, possono influenzare la formazione del feto. La teoria delle impressioni materne persistette fino all’inizio del 1900, nonostante le prove contrarie di John Hunter, un chirurgo in Scozia alla fine del XVIII secolo.

All’inizio del 19 ° secolo, Johann Friedrich Meckel, il Giovane, un anatomista di Halle, in Germania, ha affermato che le deviazioni dal normale processo di sviluppo hanno causato malformazioni., Meckel scrisse la sua tesi di dottorato su uno studio anatomico delle malattie cardiache nel 1802 e fondò una rivista dedicata alla teratologia, Journal für anatomische Varietäten, feinere und pathologische Anatomie (Journal of Anatomical Varieties, Finer and Pathological Anatomy). Meckel ha esaminato i difetti anatomici e le loro cause. Poiché ha affermato che per comprendere lo sviluppo anormale, si deve prima capire lo sviluppo normale, ha documentato le sue osservazioni sul normale sviluppo embriologico dei mammiferi in una sequenza di forme., Meckel ha anche classificato lo sviluppo anormale in quattro tipi fondamentali: parti del corpo ridotte o assenti (energia generativa insufficiente), parti del corpo ingrandite o multiple (energia eccessiva), aberrazione della forma e della posizione e ermafroditismo, che includeva deformità come genitali ambigui.

Seguendo Meckel, gli scienziati nel diciannovesimo secolo iniziarono studi sperimentali per rilevare i teratogeni., Etienne Geoffroy Saint-Hilaire a Parigi, in Francia, sperimentò sulle uova di gallina sottoponendole a puntura, inversione, stridente e temperature anormalmente alte o basse per studiare le malformazioni risultanti; credeva che certe manipolazioni potessero invocare deformazioni specifiche. Sebbene le deformità si siano materializzate, Saint-Hilaire non ha identificato le loro cause esatte. Suo figlio Isidoro riportò poi i risultati degli esperimenti tra il 1832 e il 1837 nel suo Trattato di Teratologia in tre volumi., Altri scienziati che seguirono Saint-Hilaire sperimentarono anche teratogeni, in particolare Camille Dareste in Francia, che produsse con successo anomalie negli embrioni di pulcino durante ventidue anni di esperimenti fino alla sua morte nel 1899.

Gli scienziati del ventesimo secolo classificarono i teratogeni in quattro categorie, agenti fisici, chimici o infettivi e condizioni materne. Gli agenti fisici includono radiazioni ionizzanti o altri agenti che contribuiscono all’ipertermia o alla temperatura corporea elevata., Le radiazioni ionizzanti sono radiazioni composte da particelle, raggi X o raggi gamma che trasportano energia adeguata per liberare un elettrone da un atomo o molecola, con conseguente carica elettrica ioni nella materia. Nel 1920 i rapporti emerse di anomalie nei figli di donne che sono stati radiografati durante la gravidanza. Le anomalie comuni erano piccola circonferenza della testa, o microcefalia, e piccoli occhi, o microftalmia. Douglas P., Murphy, presso l’Università della Pennsylvania a Philadelphia, Pennsylvania, ginecologi intervistati e radiologi attraverso gli Stati Uniti tra il 1928 e il 1929, e ha scoperto che dei settantaquattro bambini segnalati per essere stati esposti a radiazioni in utero, venticinque erano malformati.

Gli agenti che causano ipertermia sono anche teratogeni fisici. Queste potrebbero essere saune, vasche idromassaggio o infezioni che aumentano la temperatura corporea di una donna incinta a 102 gradi Fahrenheit o superiore. Gli scienziati hanno dimostrato che gli agenti che causano l’ipertermia fungevano da teratogeni sia negli animali che negli esseri umani., Esperimenti su animali, come cavie, criceti, ratti, topi, conigli, pecore, maiali, scimmie e dai primi anni 1970 primi anni 1990 hanno dimostrato che l’ipertermia cause di malformazioni del sistema nervoso centrale, microcefalia, difetti della parete addominale, difetti dell’occhio e del palato, e di riduzione degli arti difetti. David L. Cockroft e Denis Alan Trevor New nel Regno Unito hanno riferito negli 1970 che il riscaldamento degli embrioni di ratto espiantati ha causato microcefalia, cuori ingrossati e deformità scheletriche., Negli 1980, gli scienziati hanno usato altri agenti per causare ipertermia nelle femmine gravide, come ultrasuoni e radiazioni elettromagnetiche, per testare la capacità dell’agente di causare difetti alla nascita nella prole. Nell’uomo, l’ipertermia è associata a difetti del tubo neurale, aborti spontanei e varie anomalie cardiovascolari., Medici e scienziati hanno raccolto prove nei primi anni 1990 che hanno sostenuto le loro teorie secondo cui esisteva un’associazione tra le alte febbri delle donne in gravidanza e anomalie congenite, come difetti cardiaci, difetti della parete addominale o un’interruzione dell’enervazione dell’intestino crasso chiamata malattia di Hirschsprung, nella loro prole.

Le condizioni metaboliche che colpiscono le donne in gravidanza come malnutrizione, diabete e disturbi della tiroide sono una seconda categoria di teratogeni., Le condizioni metaboliche sono anomalie nel processo chimico di produzione di energia dal cibo e quindi influenzano lo sviluppo e la funzione del corpo. Se una donna incinta è malnutrita, il suo feto probabilmente manca dei nutrienti essenziali per il suo sviluppo. Nel caso del diabete, la glicemia bassa, o l’ipoglicemia, può causare le malformazioni fetali. L’ipoglicemia interferisce con alcune proteine nel cuore fetale di sviluppo aumentando l’espressione di proteine che sono regolate da glucosio., Eccessivo di zucchero nel sangue, visto anche con il diabete, può causare difetti del tubo neurale, o difetti alla nascita del cervello e del midollo spinale, e può anche indurre il rilascio di radicali liberi, o cellule danneggiate che mancano una molecola essenziale, che interrompono lo sviluppo fetale. Negli anni 2000, la Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada ha esaminato i rapporti dal 1990 al 2005 sul rischio di anomalie congenite nelle gravidanze causate da diabete preesistente o gestazionale. Hanno scoperto che il rischio di gravi malformazioni aumenta dal quattro al dieci percento nei neonati di madri diabetiche., Questa statistica era da due a tre volte superiore a quella delle popolazioni generali.

I disturbi della tiroide comprendono disturbi in cui la ghiandola tiroidea funziona male, producendo così quantità anormali di ormoni tiroidei, tiroxina e triiodotironina, che regolano il metabolismo. I disturbi della tiroide possono causare una serie di effetti teratogeni a un feto in via di sviluppo, nonché effetti negativi sulla gravidanza come aborto spontaneo, separazione prematura della placenta dalla parete uterina (distacco della placenta), parto pretermine e punteggi di QI più bassi nei bambini., Nel 1940, pediatra Josef Warkany e colleghi a Cincinnati, Ohio sollevato ratti femmina su una dieta ad alto contenuto di sostanze che interferiscono con la funzione tiroidea o goitrogeni. Come risultato di questa dieta, le femmine gravide sviluppato ingrossamento delle ghiandole tiroidee e la loro prole aveva malformazioni scheletriche come anormalmente brevi ossa mascellari e code, accorciate o assenti ossa delle gambe, e la fusione delle costole.

Le infezioni come quelle causate dal virus della rosolia, dal virus dell’herpes simplex e dalla sifilide, sono un terzo tipo di teratogeno., Nel 1941, l’oftalmologo Norman McAlister Gregg presso il Royal Alexandra Hospital for Children di Sydney, Australia, assistette alla cataratta in settantotto bambini le cui madri furono infettate dal virus della rosolia durante il primo o il secondo mese di gravidanza. La connessione che Gregg ha fatto tra il virus e le malformazioni congenite ha contribuito a una delle prime scoperte di un teratogeno che non era una sostanza chimica prodotta., Oltre alla rosolia, herpes simplex virus, e citomegalovirus uno degli herpes virus che passa attraverso il contatto diretto con i fluidi corporei, anomalie congenite possono essere causati da infezioni di Toxoplasma gondii, un parassita spesso ottenute dal mangiare carne contaminata, bere acqua contaminata, o entrando in contatto con feci di gatto infetto, e il Treponema pallidum, il batterio che causa la sifilide.,

Il quarto tipo di teratogeno comprende farmaci e sostanze chimiche che la femmina incinta ingerisce come alcol, cocaina, talidomide, agente arancione e vitamina A e suoi derivati, chiamati retionidi. Nel 1933, Fred Hale presso la Texas Agricultural Experiment Station a College Station, Texas, nutrì maiali femmine gravide con una dieta gravemente carente di vitamina A e scoprì che la prole aveva varie malformazioni congenite come l’anoftalmia, che è l’assenza di uno o entrambi gli occhi e la palatoschisi., Nei successivi quattro anni, Hale sperimentò con maiali e carenza di vitamina A e trovò altri difetti come labbro leporino e zampe posteriori malformate. Gli esperimenti di Hale hanno stabilito che un’assenza o una carenza di un nutriente potrebbe produrre gravi malformazioni congenite negli embrioni di mammiferi. Nel 1953, il pediatra Sidney Q. Cohlan a New York City, New York, ha riferito che grandi dosi di vitamina A hanno causato malformazioni congenite del sistema nervoso centrale e di altri sistemi nei ratti. Quell’annuncio ha portato a decenni di sperimentazione con la vitamina A e i suoi derivati, i retinoidi.,

Nel 1960, la talidomide ha fornito uno dei primi casi in cui i governi hanno emanato regolamenti riguardanti il rischio di teratogeni per il feto in via di sviluppo. La talidomide era stata brevettata nel 1954 ed è stata approvata per l’uso in Europa come medicinale sedativo e anti-nausea per le donne in gravidanza., Dopo diversi anni sul mercato, i medici hanno notato che le donne che avevano assunto talidomide durante la gravidanza hanno dato alla luce un numero maggiore di bambini con gravi malformazioni come arti accorciati, assenti o extra (dismelia), sviluppo incompleto o un numero inferiore alla media di cellule (ipoplasticità ossea) e una varietà di difetti dell’orecchio, del cuore e degli organi interni. Nel 1961, il medico Widukind Lenz ad Amburgo, in Germania, riportò le sue osservazioni sulla teratogenicità della talidomide e il farmaco fu presto tolto dal mercato., Il medico e farmacologo Frances Kelsey della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, con sede a Washington D. C., non ha mai approvato la vendita di talidomide negli Stati Uniti. Kelsey ha richiesto ulteriori risultati dei test clinici dopo aver ricevuto segnalazioni degli effetti avversi della talidomide in Europa. Circa 10.000 bambini in tutto il mondo sono nati con difetti dovuti alla talidomide., Dopo l’incidente della talidomide, nell’agosto 1962, l’American Pharmaceutical Manufacturers Association implorò l’industria farmaceutica statunitense di istituire una Commissione sulla sicurezza dei farmaci per sviluppare modi per migliorare i test di teratogenicità animale. Nel 1966, la FDA ha emesso linee guida per gli studi riproduttivi per la valutazione della sicurezza dei farmaci per uso umano, che ha creato uno standard per la valutazione della teratogenicità ed è stato rilasciato in molti paesi.

Nel 1977, James G., Wilson presso la University of Florida Medical School di Gainesville, Florida, raffinato i principi della teratologia che aveva introdotto nel 1959 in una conferenza sulle malformazioni congenite. I sei principi di teratologia di Wilson affermano testualmente:

1. La sensibilità alla malformazione indotta da teratogeno dipende dal genotipo (specie) del conceptus.
2. La sensibilità alla malformazione indotta da teratogeno varia durante le diverse fasi dello sviluppo al momento dell’esposizione, dove ci sono periodi critici di sensibilità agli agenti e ai sistemi di organi.,
3. I teratogeni agiscono attraverso un meccanismo specifico sullo sviluppo di cellule e tessuti per avviare una cascata di eventi di sviluppo alterati.
4. Gli effetti teratogeni dipendono dalla natura del teratogeno, comprese le proprietà chimiche della sostanza chimica, la via di esposizione, la bioattivazione materna/fetale, il trasporto placentare, ecc.
5. I teratogeni producono una deviazione coerente dal normale sviluppo. La deviazione può includere: (1) morte, (2) malformazione, (3) ritardo della crescita o (4) difetto funzionale.,
6. Le malformazioni indotte da teratogeno si verificano in modo dose-dipendente, da difetti non osservabili a letalità totale.

L’alcol, che rientra anche nella quarta categoria di teratogeno, può causare la sindrome alcolica fetale (FAS) nei bambini nati da donne che hanno bevuto troppo alcol durante la gravidanza. FAS può causare difetti come anomalie facciali minori e danni al cervello, che di conseguenza porta ad apprendimento, comportamentale, e anomalie cognitive. Negli Stati Uniti, i pediatri David W. Smith e Kenneth L., Jones ha esaminato un gruppo di bambini presso l’Harborview Medical Center dell’Università di Washington a Seattle, Washington nel 1973. Degli otto bambini osservati, quattro avevano carenze simili nella crescita e nello sviluppo cognitivo. Questa osservazione ha portato Smith e Jones a studiare l’alcol come teratogeno e nei prossimi anni, il duo ha raccolto casi di studio di bambini nati da madri alcoliche per enumerare anomalie morfologiche e carenze di crescita associate a FAS.,

Oggi, la FDA monitora le esposizioni teratogene alle donne in gravidanza negli Stati Uniti con una serie di regolamenti e programmi di gestione del rischio. Ad esempio, l’isotretinoina dell’acido retinoico che è comunemente usato per il trattamento dell’acne non può essere somministrato a nessun paziente a meno che non siano arruolati in iPLEDGE, un programma di gestione del rischio progettato per prevenire l’esposizione fetale all’isotretinoina.