Test genetici per la sindrome di Lynch
HNPCC è anche noto come sindrome di Lynch, o sindrome della famiglia del cancro. La maggior parte degli HNPCC è causata da mutazioni in uno dei diversi geni di riparazione della mancata corrispondenza: MSH2, MSH6 e PMS1 sul cromosoma 2, MLH1 sul cromosoma 3, MSH3 sul cromosoma 5 e PMS2 sul cromosoma 7. MSH2 e MLH1 rappresentano la maggior parte delle mutazioni nelle famiglie HNPCC., Mutazioni in uno qualsiasi di questi geni conferisce un aumento del rischio di sviluppare il cancro del colon-retto, così come i tumori dell’endometrio, dello stomaco, dell’intestino tenue, del fegato e delle vie biliari, del cervello, dell’ovaio, degli ureteri e della pelvi renale. In particolare, vi è un rischio del 70-82% per tutta la vita di sviluppare il cancro del colon-retto, una probabilità del 12% di sviluppare il cancro ovarico e fino al 60% di sviluppare il cancro dell’endometrio.
Esistono due approcci per eseguire test genetici in famiglie con sospetto HNPCC., Un approccio è quello di procedere direttamente all’analisi delle mutazioni dei geni MSH2, MLH1 e possibilmente MSH6 (testando un campione di sangue per mutazioni germinali in questi geni di mancata corrispondenza-riparazione). Questo approccio è spesso adottato quando una storia familiare soddisfa chiaramente i criteri esaminati sopra. Il secondo approccio consiste nel testare prima un campione di tessuto tumorale per una caratteristica chiamata “instabilità dei microsatelliti prima di considerare l’analisi delle mutazioni”. Nelle cellule umane, ci sono sequenze ripetute di DNA indicato come ” microsatelliti.,”Anche se la lunghezza varia da persona a persona, ogni persona ha microsatelliti di una lunghezza impostata. Nelle cellule che hanno mutazioni nei geni di riparazione della mancata corrispondenza, alcune di queste sequenze di DNA accumulano errori e diventano più lunghe o più corte. Questo fenomeno è noto come “instabilità microsatellite” o MSI.
Il novanta per cento dei tumori del colon-retto da persone con HNPCC mostra MSI. (Questa caratteristica è presente solo nel 15-20% dei tumori sporadici del colon.,) Se un tumore è trovato per esibire MSI, quindi il paziente/famiglia può prendere in considerazione test di mutazione germinale dei geni mismatch-riparazione (MSH2, MLH1, e MSH6) per i quali sono disponibili test genici commerciali. Negli studi di ricerca, è stato osservato che ci sono alcuni pazienti con HNPCC non classico che non hanno MSI, ma hanno una mutazione in un gene di riparazione di mancata corrispondenza come MSH6. Inoltre, non tutti con HNPCC avranno una mutazione genetica di mismatch-repair identificabile.,
Come accennato, i geni responsabili di HNPCC sono geni mismatch-riparazione, che correggono “errori di ortografia” nel DNA che si verificano durante il processo di divisione cellulare. Quando questi geni sono alterati, o mutati, tuttavia, rimangono disallineamenti nel DNA. Se i disallineamenti si accumulano nei geni di controllo della crescita cellulare, come i proto-oncogeni e i geni soppressori del tumore, questo porterà alla crescita incontrollata delle cellule e alla formazione del tumore. Entrambe le copie di un gene di mancata corrispondenza-riparazione devono essere alterate o mutate, prima che una persona sviluppi il cancro.,
In HNPCC, la prima mutazione è ereditata dalla madre o dal padre ed è quindi presente in tutte le cellule del corpo. Questa è chiamata mutazione germinale. Se una persona che ha una mutazione germinale svilupperà il cancro e dove i tumori si svilupperanno dipende da dove(quale tipo di cellula) si verifica la seconda mutazione. Ad esempio, se la seconda mutazione è nel colon, allora il cancro del colon può svilupparsi. Se è nell’ovaio, il cancro ovarico può svilupparsi.
Il processo di sviluppo del tumore richiede in realtà mutazioni in più geni di controllo della crescita., La perdita di entrambe le copie di un particolare gene di mancata corrispondenza-riparazione è solo il primo passo nel processo. Ciò che causa l’acquisizione di queste ulteriori mutazioni è generalmente sconosciuto. Le possibili cause includono esposizioni ambientali chimiche, fisiche o biologiche o errori casuali nella replicazione del DNA.
Alcuni individui che hanno ereditato una mutazione genica di disallineamento-riparazione germinale non sviluppano mai il cancro perché non ottengono mai la seconda mutazione necessaria per eliminare la funzione del gene e avviare il processo di formazione del tumore., Questo può far sembrare che il cancro salti generazioni in una famiglia, quando, in realtà, la mutazione è presente. Le persone con una mutazione, indipendentemente dal fatto che sviluppino il cancro, tuttavia, hanno una probabilità 50/50 di passare la mutazione alla generazione successiva.
È anche importante ricordare che i geni di riparazione della mancata corrispondenza responsabili dell’HNPCC non si trovano sui cromosomi sessuali. Pertanto, le mutazioni possono essere ereditate dalla madre o dal lato paterno della famiglia.