FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Oseltamivir è un antiviraldrug con attività contro il virus dell’influenza .
Farmacocinetica
Assorbimento e biodisponibilità
Oseltamivir viene assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale di TAMIFLU (oseltamivirfosfato) ed è ampiamente convertito prevalentemente dalle esterasi epatiche aoseltamivir carbossilato., Almeno il 75% di una dose orale raggiunge la circolazione sistemica come oseltamivir carbossilato e meno del 5% della dose orale raggiunge la circolazione sistemica come oseltamivir (vedere Tabella 6).,xylate FollowingMultiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20)
| Parameter | Oseltamivir | Oseltamivir Carboxylate |
| Cmax (ng/mL) | 65(26) | 348 (18) |
| AUC0-12h (ng•h/mL) | 112 (25) | 2719 (20) |
Plasma concentrations ofoseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twicedaily (about 6.,7 volte il dosaggio massimo raccomandato di TAMIFLU).
La somministrazione concomitante con il cibo non ha avuto effetti significativi sulla concentrazione plasmatica di picco (551 ng/mL in condizioni di digiuno e 441 ng/mL in condizioni di alimentazione) e sull’area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (6218 ng•h/mL in condizioni di digiuno e 6069 ng•h/mL in condizioni di alimentazione) di oseltamivir carbossilato.
Distribuzione
Il volume di distribuzione(Vss) di oseltamivir carbossilato, dopo somministrazione endovenosa in 24 soggetti (TAMIFLU non è disponibile come formulazione ENDOVENOSA), variava tra 23 e26 litri.,
Il legame di oseltamivircarboxilato alle proteine plasmatiche umane è basso (3%). Il legame di oseltamivir con la proteina plasmatica umana è del 42%, il che è insufficiente a causare interazioni farmacologiche basate sullo spostamento significativo.
Eliminazione
oseltamivir assorbito è principalmente (>90%) eliminato mediante conversione al metabolita attivo,oseltamivir carbossilato. Le concentrazioni plasmatiche di oseltamivir sono diminuite con un ‘ emivita di 1-3 ore nella maggior parte dei soggetti dopo somministrazione orale.Oseltamivir carbossilato non viene ulteriormente metabolizzato e viene eliminato immutatoin urina., Le concentrazioni plasmatiche di oseltamivir carbossilato sono diminuite con un ‘ emivita di 6-10 ore nella maggior parte dei soggetti dopo somministrazione orale.
Metabolismo
Oseltamivir è estesamente convertito in attivemetabolite, oseltamivir carbossilato, da esterasi localizzate prevalentemente nel fiume. Oseltamivir carbossilato non viene ulteriormente metabolizzato. Né oseltamivirnor oseltamivir carbossilato è un substrato per, o inibitore di, isoforme citocromep450.
Escrezione
Oseltamivir carbossilato viene eliminato completamente (>99%)per escrezione renale. Clearance renale (18.,8 L/h) supera il tasso di filtrazione glomerulare (7,5 L/h), indicando che la secrezione tubulare (tramite anione organico) si verifica in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Meno del 20% della dose radiomarcata anorale viene eliminata nelle feci.
popolazione
Compromissione Renale
la Somministrazione di 100 mg di TAMIFLU due volte al giorno (about1.3 volte la massima dose raccomandata) per 5 giorni a soggetti con vari gradi di insufficienza renale ha mostrato che l’esposizione a oseltamivir carbossilato isinversely proporzionale al declino della funzione renale.,
I parametri farmacocinetici derivati dalla popolazione sono stati determinati per i pazienti con vari gradi di funzionalità renale, inclusi i pazienti in emodialisi con ESRD. Le esposizioni mediane simulate di oseltamivir carbossilato per i regimi di trattamento e profilassi raccomandati sono riportate nella Tabella 7. La farmacocinetica di oseltamivir non è stata studiata in pazienti ESRD non sottoposti a dialisi .,>
In pazienti sottoposti a dialisi continua ambulatoriaperitoneale (CAPD), la concentrazione di picco di oseltamivircarbossilato dopo una singola dose di oseltamivir da 30 mg o una volta alla settimana di oseltamivir è stata circa 3 volte superiore rispetto ai pazienti con funzione che ha ricevuto 75 mg due volte al giorno. La concentrazione plasmatica dioseltamivir carbossilato al giorno 5 (147 ng/mL) dopo una singola dose di 30 mg in pazienti inCAPD è simile alla Cmin prevista (160 ng/mL) in pazienti con funzione renale normale dopo 75 mg due volte al giorno., La somministrazione di 30 mg una volta alla settimana a pazienti con CAPD ha determinato concentrazioni plasmatiche di oseltamivircarbossilato al campione ematico di 168 ore pari a 63 ng/mL, comparabili alla Cmin in pazienti con funzionalità renale normale che ricevevano il regime approvato di 75 mg una volta al giorno (40 ng/mL).
Insufficienza epatica
Negli studi clinici, l’esposizione a oseltamivir carbossilato non è risultata alterata in soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata .,
Donne in gravidanza
Un’analisi farmacocinetica di popolazione aggregata indica che il regime posologico di TAMIFLU ha determinato una minore esposizione all’activemetabolite nelle donne in gravidanza (n=59) rispetto alle donne non gravide(n=33). Tuttavia, questa esposizione prevista dovrebbe avere attività contro ceppi di virus influenzali sensibili e non vi sono dati farmacocinetici e di sicurezza insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose per le donne in gravidanza .,
Soggetti pediatrici (di età compresa tra 1 anno e 12 anni)
La farmacocinetica di oseltamivir e oseltamivircarboxilato è stata valutata in uno studio di farmacocinetica a dose singola in soggetti pediatrici di età compresa tra 5 e 16 anni (n=18) e in un piccolo numero di soggetti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni (n=5) arruolati in uno studio clinico. I soggetti pediatrici più giovani hanno eliminato sia il profarmaco che il metabolita attivo più velocemente rispetto ai soggetti adulti, determinando una minore esposizione per una determinata dose di mg/kg. Foroseltamivir carbossilato, la clearance totale apparente diminuisce linearmente conaumentando l’età (fino a 12 anni)., La farmacocinetica di oseltamivir nei soggetti pediatrici di età superiore ai 12 anni è simile a quella dei soggetti adulti .
Soggetti pediatrici (da 2 settimane a meno di 1 anno di età)
La farmacocinetica di oseltamivir e oseltamivircarboxilato è stata valutata in due studi in aperto su soggetti pediatrici di età inferiore a un anno (n=122) infettati da influenza., La clearance apparente del metabolita attivo diminuisce con l’età decrescente in soggetti di età inferiore a 1 anno; tuttavia l’esposizione di oseltamivir e oseltamivir carbossilato dopo una dose di 3 mg/kg in soggetti di età inferiore a 1 anno è prevista entro le esposizioni osservate negli adulti e negli adolescenti che ricevono 75 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno .
Pazienti geriatrici
L’esposizione a oseltamivir carbossilato allo steady-state è stata dal 25 al 35% più elevata nei soggetti geriatrici (fascia di età 65-78 anni) rispetto ai giovani adulti trattati con dosi comparabili di oseltamivir., Le mezze vite osservate nei soggetti geriatrici erano simili a quelle osservate nei giovani adulti.Sulla base dell’esposizione al farmaco e della tollerabilità, non sono necessari aggiustamenti della posapazienti geriatrici per il trattamento o la profilassi .
Studi di interazione farmacologica
Oseltamivir è ampiamente convertito in oseltamivircarboxilato dalle esterasi, localizzate prevalentemente nel fegato. Le interazioni farmacologiche che coinvolgono la concorrenza per le esterasi non sono state ampiamente segnalate in letteratura., Basso legame proteico di oseltamivir e oseltamivir carbossilatosuggerisce che la probabilità di interazioni di spostamento del farmaco è bassa.
Studi in vitro dimostrano che né oseltamivir né oseltamivir carbossilato sono un buon substrato per le P450 funzionossidasi miste o per le glucuronil transferasi.
La somministrazione concomitante di probenecid determina un aumento di circa due volte dell’esposizione a oseltamivir carbossilato a causa di una diminuzione della secrezione tubulare anionica attiva nel rene., Tuttavia, a causa del margine di sicurezza di oseltamivir carbossilato, non sono necessari aggiustamenti della dose quando si somministra con probenecid. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti quando la somministrazione concomitante di oseltamivir conamoxicillina, paracetamolo, aspirina, cimetidina, antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio e carbonati di calcio), rimantadina, amantadina owarfarina.
Microbiologia
Meccanismo d’azione
Il fosfato di Oseltamivir è un profarmaco etilico che richiede l’idrolisi dell’estere per la conversione nella forma attiva, oseltamivir carbossilato.,Oseltamivir carbossilato è un inibitore del virus dell’influenza neuraminidaseaffettando il rilascio di particelle virali. I valori medi di IC50 di oseltamiviragainst influenza A/H1N1, influenza A/H3N2 e influenza B isolati clinici erano 2,5 nM (intervallo 0,93-4,16 nM, N=74), 0,96 nM (intervallo 0,13-7,95 nM, N=774) e 60 nM (20-285 nM, N=256), rispettivamente, nel test aneuraminidasi con un substrato MUNANA fluorescentemente marcato.
Attività antivirale
L’attività antivirale di oseltamivir carbossilato contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici del virus dell’influenza è stata determinata in coltura cellulare., Le concentrazioni di oseltamivir carbossilato necessarie per l’inibizione del virus dell’influenza nelle colture cellulari erano altamente variabili a seconda del metodo di analisi utilizzato e del virus testato. Le concentrazioni effettive del 50% e del 90% (EC50 e EC90) erano nell’intervallo da 0,0008 micromolari a più di 35 micromolari e da 0,004 micromolari a più di 100 micromolari,rispettivamente (1 micromolare=0,284 microgrammi per mL)., Non è stata stabilita la relazione tra l’attività antivirale nella coltura cellulare, l’attività inibitoria nel test dell’euraminidasi e l’inibizione della replicazione del virus dell’influenza inhumans.
Resistenza
Studi in coltura cellulare
Gli isolati del virus dell’influenza A con ridotta suscettibilità aoseltamivir carbossilato sono stati recuperati mediante passaggio seriale del virus in coltura cellulare in presenza di concentrazioni crescenti di oseltamivircarbossilato., La ridotta suscettibilità del virus influenzale all’inibizione di byoseltamivir carbossilato può essere conferita da sostituzioni di aminoacidi nelle proteine neuraminidasi virale e/o emoagglutinina.
Studi clinici
Sono stati ottenuti isolati di sensibilità ridotta durante il trattamento con oseltamivir e dal campionamento durante gli studi di sorveglianza comunitaria. Cambiamenti nella neuraminidasi virale che sono stati associati aridotta suscettibilità a oseltamivir carbossilato sono riassunti nella tabella 8.L’impatto clinico di questa ridotta suscettibilità non è noto.,
Le sostituzioni di emoagglutinina (HA) selezionate nella coltura cellulare e associate a ridotta suscettibilità a oseltamivir includono (numerazione specifica del sottotipo di influenzavirus) A11T, K173E e R453M in H3N2; EH99Q nel virus dell’influenza B (stirpe Yamagata). In alcuni casi, le sostituzioni di HA sono state selezionate in combinazione con sostituzioni di resistenza NA note e possono contribuire a una ridotta suscettibilità a oseltamivir; tuttavia, l’impatto delle sostituzioni di HAsubstitutions sull’attività antivirale di oseltamivir nell’uomo è sconosciuto e probabilmente dipendente dal ceppo.,
Tabella 8 : Neuraminidasi di Aminoacidi SubstitutionsAssociated con Ridotta Suscettibilità alla Oseltamivir
Sostituzione aminoacidica*
Influenza A N1 (N1 numerazione tra parentesi)
Influenza A N2
E41G, E119I/V, D151V, I222L/V, Q226H, SASG245-248 cancellazione, S247P, R292K, N294S
Influenza B (B numerazione tra parentesi)
*Tutti numerazione è N2, exceptwhere indicato.
La selezione di virus influenzali resistenti a oseltamivir può verificarsi a frequenze più elevate nei bambini., La resistenza associata al trattamento con Oseltamivir negli studi pediatrici è stata rilevata a frequenze del 27-37% e del 3-18% (rispettivamente da 3/11 a 7/19 e da 1/34 a 9/50 isolati post-trattamento) per il virus dell’influenza A/H1N1 e il virus dell’influenza A/H3N2, rispettivamente.
In adulti immunocompromessi e pediatria (1 anno di età e oltre), la selezione di virus influenzali resistenti a oseltamivir può verificarsi a frequenze più elevate rispetto alla popolazione altrimenti sana., In uno studio di trattamento su soggetti immunocompromessi, la resistenza genotipica associata al trattamento è stata rilevata in 27% (8/30), 12% (6/52), e 0% (0/42) diinfluenza A/H1N1, A/H3N2 e infezioni da virus B, rispettivamente.La resistenza emergente dal trattamento è stata osservata con una frequenza più elevata nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (32%; 6/19).
La frequenza della resistenzaselezione a oseltamivir e la prevalenza di tale virus resistente varistagionalmente e geograficamente.,
Influenza stagionale circolareastrine che esprimono sostituzioni associate alla resistenza alla neuraminidasi sono state osservate in individui che non hanno ricevuto il trattamento con oseltamivir. La sostituzione H275Y associata alla resistenza di Theoseltamivir è stata trovata in più del 99% degli isolati del virus influenzale H1N1 2008 circolanti negli Stati Uniti. Il virus dell’influenza 2009H1N1 (”influenza suina”) era quasi uniformemente suscettibile aoseltamivir; tuttavia, la frequenza delle varianti resistenti circolanti può cambiare di stagione in stagione., I medici prescrittori devono considerare le informazioni disponibili dal CDC sui modelli di suscettibilità ai farmaci del virus influenzale e sugli effetti del trattamento al momento di decidere se usare TAMIFLU.
Resistenza crociata
Resistenza crociata tra oseltamivir e zanamivir è stata osservata nei test biochimici della neuraminidasi., Le sostituzioni associate alla resistenza di oseltamivir H275Y (numerazione N1) o N294S (numerazione N2) osservate nel sottotipo di neuraminidi N1 e le sostituzioni associate alla resistenza di oseltamivir E119V o N294S osservate nel sottotipo N2 (numerazione N2), sono associate alla ridotta suscettibilità a oseltamivir ma non a zanamivir. Le sostituzioni associate alla resistenza Q136K e K150Tzanamivir osservate nella N1neuraminidasi, o le sostituzioni associate alla resistenza S250G zanamivir osservate nella neuraminidasi del virus dell’influenza B, conferiscono una ridotta suscettibilità azanamivir ma non a oseltamivir., Le sostituzioni associate alla resistenza di oseltamivir R292K osservate in N2 e le sostituzioni associate alla resistenza di oseltamivir I222T, D198E/N, R371K o G402Soseltamivir osservate nella neuraminidasi influenzale Bvirus, conferiscono una ridotta suscettibilità sia a oseltamivir che a zanamivir. Questi esempi non rappresentano un elenco esaustivo delle sostituzioni associate alla resistenza incrociata e i medici prescrittori dovrebbero prendere in considerazione le informazioni disponibili del CDC sui modelli di suscettibilità ai farmaci influenzali e gli effetti del trattamento al momento di decidere se utilizzare TAMIFLU.,
Non è stata identificata alcuna singola sostituzione aminoacidica che possa conferire resistenza crociata tra la classe degli inibitori delle euraminidasi (oseltamivir, zanamivir) e la classe degli inibitori del canale ionico M2 (amantadina, rimantadina). Tuttavia, un virus può portare sostituzione associata all’inibitore dell’aneuraminidasi nella neuraminidasi e sostituzione associata all’inibitore del canale ionico anM2 in M2 e può quindi essere resistente ad entrambe le classi di inibitori. La rilevanza clinica delle valutazioni fenotipiche di resistenza crociata non è stata stabilita.,
Risposta immunitaria
Non sono stati condotti studi di interazione influenzavaccina / oseltamivir. Negli studi diinfluenza acquisita natualmente e sperimentale, il trattamento con TAMIFLU non ha influito sulla normale risposta anticorpale umorale all’infezione.
Studi clinici
Trattamento dell ‘influenza
Adulti
Due studi clinici randomizzati, controllati con placebo,in doppio cieco di TAMIFLU sono stati condotti in adulti di età compresa tra 18 e 65 anni, uno negli Stati Uniti e uno al di fuori degli Stati Uniti, per il trattamento dell’ influenza acuta non complicata., I soggetti eleggibili avevano febbre di almeno 100 ° F, accompagnata da almeno un sintomo respiratorio (tosse, sintomi nasali o mal di gola) e almeno un sintomo sistemico (mialgia, brividi/sudorazione,malessere, affaticamento o mal di testa), e il virus dell’influenza era noto per essere circolante nella comunità. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere oralTAMIFLU o placebo per 5 giorni. A tutti i soggetti arruolati è stato permesso di assumere farmaci che riducono la febbre.
Il farmaco in studio è stato iniziato entro 40 ore dall’insorgenza dei sintomi e somministrato due volte al giorno per 5 giorni., Ai soggetti è stato richiesto di auto-valutare i sintomi associati all’influenza (congestione nasale,mal di gola, tosse, dolori, affaticamento, mal di testa e brividi/sudorazione) due volte al giornocome “nessuno”, “lieve”, “moderato” o “grave”. Il tempo di miglioramento è stato calcolatodal momento dell’inizio del trattamento al momento in cui tutti i sintomi sono stati valutati come “nessuno” o “lieve”. In entrambi gli studi, è stata osservata una riduzione di 1,3 giorni del tempo mediano al miglioramento dei soggetti infettati dall’influenza che hanno ricevuto TAMIFLU 75 mg due volte al giorno per 5 giorni rispetto ai soggetti trattati con placebo., Le analisi dei sottogruppi per sesso non hanno mostrato differenze nell’effetto di trattamento del TAMIFLU negli uomini e nelle donne.
Nel trattamento dell ‘influenza, non è stato dimostrato alcun aumento dell’ efficacia nei soggetti che hanno ricevuto dosi più elevate di TAMIFLU.,
Adolescenti E Adulti Con malattie Cardiache O di Malattie Respiratorie
Un doppio-cieco, placebo-controllato,multicentrico è stato in grado di dimostrare l’efficacia di TAMIFLU (75 mg twicedaily per 5 giorni) nel trattamento dell’influenza negli adulti e adolescentsubjects (13 anni) con malattie cardiache (esclusi cronica idiopathichypertension) o di malattie respiratorie, come misurato da tempo per l’attenuazione ofall sintomi. Tuttavia, nei pazienti trattati con TAMIFLU si è verificata una più rapidacessazione della malattia febbrile., Non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di complicanze influenzali tra il trattamento e il gruppo placebo in questa popolazione.
Soggetti geriatrici
Tre studi di trattamento in doppio cieco controllati con placebo sono stati condotti in soggetti che avevano almeno 65 anni di etàin tre stagioni consecutive. I criteri di arruolamento erano simili a quelli degli studi clinici su adulti, ad eccezione della definizione di febbre superiore a 97,5°F. Su 741 soggetti arruolati, 476 soggetti (65%) erano infettati da influenza; di questi, il 95% era infetto da influenza di tipo A e il 5% da influenza di tipo B.,
Nell’analisi aggregata, è stata osservata una riduzione di 1 giorno nel tempo mediano al miglioramento nei soggetti infettati dall’influenza che hanno ricevuto TAMIFLU 75 mg due volte al giorno per 5 giorni rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (p=NS) . Nei risultati di efficacia clinica è stata notata una certa variabilità stagionale.,
Soggetti pediatrici (di età compresa tra 1 anno e 12 anni)
Un trattamento in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto in soggetti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 12 anni (età media 5 anni) che avevano febbre (almeno 100°F) più un sintomo respiratorio (tosse o corizza) quando il virus influenzale era noto per essere circolante nella comunità. Su 698 soggetti arruolati in questo studio, 452 (65%) erano infetti da influenza(50% maschi; 68% caucasici). Dei 452 soggetti infettati dall’influenza, il 67% era infetto dall’influenza A e il 33% dall’influenza B.,
L’efficacia in questo studio è stata determinata in base al tempo di diagnosi o risoluzione dei segni e sintomi influenzali, misurati in base ad un endpoint composto che ha richiesto le seguenti quattro condizioni individuali bemet: i) alleviamento della tosse, ii) alleviamento della corizza, iii) risoluzione dellafebbre e iv) parere dei genitori di un ritorno alla salute e all’attività normali.Il trattamento con TAMIFLU di 2 mg per kg due volte al giorno, iniziato entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi, ha ridotto il tempo composito totale alla libertà dalla malattia di 1,5 giorni rispetto al placebo., Le analisi dei sottogruppi per sesso non hanno mostrato differenze nell’effetto del trattamento di TAMIFLU nei soggetti pediatrici di sesso maschile e femminile.
Soggetti pediatrici (da 2 settimane a meno di 1 anno di età)
Due studi in aperto hanno valutato la sicurezza e la farmacocinetica di oseltamivir e oseltamivir carbossilato in soggetti pediatrici infettati da influenza da 2 settimane a meno di 1 anno di età(compresi i neonati prematuri almeno 36 settimane dopo l’età concettuale). I soggetti hanno ricevuto TAMIFLU a dosi che vanno da 2 a 3,5 mg per kg due volte al giorno per 5 giorni a seconda dell’età del soggetto., Questi studi clinici non sono stati progettati per valutare l ‘ efficacia clinica o la risposta virologica.
Dei 136 soggetti di età inferiore a 1 anno arruolati e trattati negli studi, la maggior parte dei soggetti era di sesso maschile (55%), bianco (79%),non ispanico (74%), a termine (76%) e infetto da influenza A (80%).,I dati farmacocinetici hanno indicato che una dose di 3 mg per kg due volte al giorno in soggetti pediatrici da 2 settimane a meno di 1 anno di età ha fornito concentrazioni di TAMIFLUconcentrazioni simili o superiori a quelle osservate nei soggetti pediatrici più anziani e negli adulti che hanno ricevuto la dose approvata e ha fornito la base perapprovazione .,
Profilassi dell ‘influenza
Soggetti adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 13 anni)
L’ efficacia di TAMIFLU nella prevenzione delle malattie influenzali naturali è stata dimostrata in tre studi clinici di profilassi stagionale(focolaio comunitario) e in uno studio di profilassi post-esposizione nei contatti domestici., Il punto finale di efficacia per tutti questi studi wasthe incidenza di confermati in laboratorio clinico dell’influenza definito asmeeting tutti i seguenti criteri (tutti i segni e sintomi registrati entro 24 ore):
- temperatura orale maggiore o uguale a 99,0°F (37,2°C),
- almeno un sintomo respiratorio (tosse, mal di gola, congestione nasale),
- almeno una costituzionali sintomo (dolore, stanchezza, mal di testa, brividi/sudorazione), e
- una positiva isolamento del virus o un aumento di quattro volte nel virus anticorpali dalla linea di base.,
In un’analisi aggregata di due studi di profilassi stagionale in adulti sani non vaccinati (di età compresa tra 18 e 65 anni), TAMIFLU 75 mg una volta al giorno assunto per 42 giorni durante un’epidemia comunitaria ha ridotto l’incidenza dell’influenza clinica confermata dal laboratorio dal 5% (25/519) per il gruppo placebo all ‘ 1% (6/520) per il gruppo TAMIFLU.
Nello studio di profilassi stagionale (epidemia comunitaria) nei residenti anziani di case di cura qualificate, circa l ‘ 80%, il 43% e il 14% dei soggetti sono stati vaccinati, avevano disturbi cardiaci e avevano disturbi cronici delle vie aeree, rispettivamente., In questo studio, i soggetti sono stati randomizzati con toTAMIFLU 75 mg una volta al giorno o placebo assunto per via orale per 42 giorni. L ‘incidenza dell’ influenza clinica confermata dal laboratorio è stata del 4% (12/272) nei soggetti trattati con placebo rispetto a meno dell ‘ 1% (1/276) nei soggetti trattati con Tamiflu.
Nello studio di profilassi post-esposizione in contatti familiari (di età pari o superiore a 13 anni) di un caso influenzale indice, TAMIFLU 75 mg una volta al giorno o placebo assunto per via orale è stato somministrato entro 48 ore dall’inizio dei sintomi nel caso indice e continuato per 7 giorni (i casi indice non hanno ricevuto il trattamento con TAMIFLU)., L’incidenza dell’influenza clinica confermata in laboratorio è stata del 12% (24/200) nei soggetti trattati con placebo rispetto all ‘ 1% (2/205) nei soggetti trattati con TAMIFLU.
Soggetti pediatrici (da 1 anno a 12 anni di età)
L’efficacia di TAMIFLU nella prevenzione delle malattie da influenza che si verificano in natura è stata dimostrata in uno studio randomizzato di profilassi a esposizione post-esposizione in contatti domestici che ha incluso soggetti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 12 anni, sia come casi indice che come contatti familiari., Tutti i casi indicizzati in questo studio hanno ricevuto TAMIFLU per sospensione orale da 30 a 60 mg assunto per via orale una volta al giorno per 10 giorni. Il parametro di efficacia era ilincidenza dell’influenza clinica confermata in laboratorio nella famiglia.L’influenza clinica confermata in laboratorio è stata definita come conforme a tutti i seguenti criteri:
- temperatura orale di almeno 37,8°C (100°F),
- tosse e/o corizza registrate entro 48 ore e
- un isolamento positivo del virus o un aumento di quattro volte o maggiore dei titoli anticorpali del virus rispetto al basale o alle visite di malattia.,
Tra i contatti domestici da 1 anno a 12 anni di età non giàvirus da sposa al basale, l’incidenza dell’influenza clinica confermata in laboratorio era inferiore nel gruppo che ha ricevuto la profilassi con TAMIFLU rispetto al gruppo che non ha ricevuto la profilassi con TAMIFLU .,
Soggetti immunocompromessi
È stato condotto uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, per la profilassi stagionale dell’influenza su 475 soggetti immunocompromessi (compresi 18 soggetti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 12 anni) che avevano ricevuto trapianti di organi solidi (n=388; fegato, rene, fegato e rene) o di cellule ematopoietiche (n=87). Il tempo mediano dal trapianto per i riceventi del trapianto di organi solidi è stato di 1.105 giorni per il gruppo placebo e di 1.379 giorni per il gruppo TAMIFLU., Il tempo mediano dal trapianto per i trapianti di cellule staminali ematopoietiche è stato di 424 giorni per il gruppo placebo e di 367 giorni per il gruppo TAMIFLUG. Circa il 40% dei soggetti ha ricevuto il vaccino influenzale prima di entrare nello studio. L ‘endpoint primario di efficacia era l’ incidenza dell ‘ influenza clinica confermata, definita come temperatura orale superiore a 37,2°C(99,0°F) più tosse e / o corizza, tutti registrati entro 24 ore, più una coltura virale positiva o un aumento di quattro volte degli anticorpi del virus rispetto al basale., I soggetti hanno ricevuto un trattamento con TAMIFLU 75 mg o placeboonce al giorno per via orale per 12 settimane. L’incidenza di influenza clinica confermataera del 3% (7/238) nel gruppo placebo rispetto al 2% (5/237) nel gruppo Tamiflug; questa differenza non era statisticamente significativa. Un’analisi secondaria wasperformed usando gli stessi sintomi clinici e RT-PCR per laboratoryconfirmation di infezione di influenza., Tra i soggetti che non erano giàrivirus di dimissione al basale, l’incidenza di infezione influenzale confermata da RT-PCR è stata del 3% (7/231) nel gruppo placebo e <1%(1/232) nel gruppo TAMIFLU.