FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Il meccanismo fisiologico di erezione del pene comporta il rilascio di ossido nitrico (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. NO attiva quindi l’enzima guanilato ciclasi, che si traduce in un aumento dei livelli di cGMP, producendo rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso e consentendo l’afflusso di sangue., Avanafil non ha alcun effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso umano isolato, ma aumenta l’effetto di NO inibendo la PDE5, che è responsabile della degradazione del cGMP nel corpo cavernoso. Poiché la stimolazione sessuale è necessaria per avviare il rilascio locale di ossido nitrico, l’inibizione della PDE5 non ha alcun effetto in assenza di stimolazione sessuale.
Studi in vitro hanno dimostrato che avanafil è selettivo per la PDE5., Il suo effetto è più potente su PDE5 che su altre fosfodiesterasi note (maggiore di 100 volte per PDE6; maggiore di 1.000 volte per PDE4, PDE8 e PDE10; maggiore di 5.000 volte per PDE2 e PDE7; maggiore di 10.000 volte per PDE1, PDE3, PDE9 e PDE11). Avanafil è maggiore di 100 volte più potente per la PDE5 rispetto alla PDE6, che si trova nella retina ed è responsabile della fototrasduzione., Oltre alla muscolatura liscia del corpo cavernoso umano, la PDE5 si trova anche in altri tessuti, tra cui piastrine, muscolatura liscia vascolare e viscerale e muscolo scheletrico, cervello, cuore, fegato, rene, polmone, pancreas, prostata, vescica, testicolo e vescicola seminale. L ‘inibizione della PDE5 in questi tessuti da parte di avanafil può essere alla base dell’ aumentata attività antiaggregatoria piastrinica non osservata in vitro e della vasodilatazione periferica in vivo.,
Farmacodinamica
Effetti Di STENDRA In Risposta Erettile
In un singolo-cieco, placebo-controllato, in dose singola prova di 82 pazienti con organici e/o psicogena ED, visual stimolazione sessuale ha portato un miglioramento delle erezioni dopo STENDRA amministrazione, rispetto al placebo, come valutato da un obiettivo la misurazione della durezza e la durata delle erezioni (RigiScan®). L’efficacia è stata valutata da RigiScan ad intervalli di tempo discreti che vanno da 20 – 40 minuti dopo la somministrazione a 100-120 minuti dopo la somministrazione.,
Effetti di STENDRA sulla pressione arteriosa
Dosi singole orali di STENDRA (200 mg) somministrate a volontari maschi sani hanno determinato variazioni medie rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -5,3/-3,7 mmHg 1 ora dopo la somministrazione, rispetto alle variazioni medie rispetto al basale nel gruppo placebo di 2,7 / -0,4 mmHg. Le riduzioni della pressione arteriosa sistolica / diastolica a 1 ora dalla somministrazione di STENDRA 200 mg rispetto al placebo sono state di 8,0 / 3,3 mmHg.,
Figura 1: Mediana Cambiamento dal Basale nella Seduta Pressione Arteriosa Sistolica, Volontari sani Giorno 4
Effetti Sull’Elettrofisiologia Cardiaca
L’effetto del singolo 100 o 800 mg dosi di STENDRA sull’intervallo QT sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo, e attivo (moxifloxacina) –controllata di studio crossover in 52 soggetti sani di sesso maschile di età tra i 18 ai 45 anni. Non sono stati osservati effetti significativi della dose da 100 mg., Il QTc medio (correzione del QT di Fridericia) per avanafil 800 mg rispetto al placebo è stato di 9,4 millisecondi (IC bilaterale al 90%=7,2, 11,6). È stata scelta una dose di STENDRA da 800 mg (4 volte la più alta dose raccomandata) perché questa dose produce esposizioni superiori a quelle osservate in caso di co-somministrazione di avanafil con potenti inibitori del CYP3A4. Uno studio completo, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e attivo (moxifloxacina), sul QT/QTc di STENDRA (100 e 800 mg) in soggetti sani di sesso maschile ha dimostrato che STENDRA non ha causato cambiamenti significativi nell’intervallo QTc o nella ripolarizzazione ventricolare.,
Effetti di STENDRA sulla pressione arteriosa Quando somministrato con nitrati
In uno studio di farmacologia clinica, una singola dose di STENDRA 200 mg ha dimostrato di potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati. L’uso di STENDRA in pazienti che assumono qualsiasi forma di nitrati è controindicato .
È stato condotto uno studio per valutare il grado di interazione tra nitroglicerina e STENDRA, se la nitroglicerina fosse necessaria in una situazione di emergenza dopo l’assunzione di STENDRA. Questo è stato un singolo centro, doppio cieco, randomizzato, 3-way crossover trial di maschi sani da 30 a 60 anni di età., I soggetti sono stati suddivisi in 5 gruppi di prova con il gruppo di prova determinato dall’intervallo di tempo tra il trattamento con il farmaco di prova e la somministrazione di gliceril trinitrato. I soggetti sono stati assegnati a gruppi di studio in sequenza e i risultati emodinamici del gruppo precedente sono stati esaminati per eventi avversi gravi (SAE) prima che il gruppo successivo ricevesse il trattamento. Ogni soggetto è stato somministrato con tutti e 3 i farmaci in studio (STENDRA 200 mg, sildenafil citrato 100 mg e placebo) in ordine casuale. Ai soggetti è stata somministrata una singola dose di 0.,4 mg di nitroglicerina sublinguale (NTG) in punti di tempo pre-specificati, dopo la loro dose di farmaco di prova (0,5, 1, 4, 8 o 12 ore). Complessivamente, 14 (15%) soggetti trattati con placebo e 28 (28%) soggetti trattati con avanafil hanno avuto diminuzioni clinicamente significative della SBP permanente, definita come una diminuzione maggiore o uguale a 30 mmHg della SBP, dopo somministrazione di gliceril trinitrato. Le diminuzioni massime medie sono riportate nella Tabella 5.
Tabella 5: Riduzione media massima rispetto al basale della pressione sistolica in posizione seduta e in piedi / Pressione diastolica (mmHg) dopo Placebo o 200 mg di STENDRA con 0.,4 mg di nitroglicerina sublinguale
Come altri inibitori della PDE5, la somministrazione di STENDRA con nitrati è controindicata. In un paziente che ha assunto STENDRA, in cui la somministrazione di nitrati è ritenuta necessaria dal punto di vista medico in una situazione pericolosa per la vita, devono trascorrere almeno 12 ore dopo l’ultima dose di STENDRA prima di prendere in considerazione la somministrazione di nitrati. In tali circostanze, i nitrati devono ancora essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio emodinamico.,
Effetti Di STENDRA Sulla Pressione Sanguigna Quando Somministrato Con Alfa-Bloccanti
in Un singolo centro, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, in periodo di due crossover trial è stato condotto per indagare il potenziale di interazione di STENDRA con alfa-bloccante agenti in soggetti sani di sesso maschile, che consisteva di due coorti:
Coorte (N=24): Soggetti hanno ricevuto dosi orali di doxazosin una volta al giorno al mattino a 1 mg per 1 giorno (giorno 1), 2 mg per 2 giorni (Giorni 2 – 3), 4 mg per 4 giorni (Giorni 4 – 7), e 8 mg per 11 giorni (Giorni 8 – 18)., Nei giorni 15 e 18, i soggetti hanno anche ricevuto una singola dose orale di 200 mg di STENDRA o placebo, secondo il codice di randomizzazione del trattamento. Le dosi di STENDRA o placebo sono state somministrate 1,3 ore dopo la somministrazione di doxazosina nei giorni 15 e 18. La co-somministrazione è stata progettata in modo che doxazosina (Tmax ~2 ore) e STENDRA (Tmax ~0,7 ore) raggiungessero contemporaneamente il picco di concentrazione plasmatica.Coorte B (N=24): I soggetti hanno ricevuto 0,4 mg di dosi orali giornaliere di tamsulosina al mattino per 11 giorni consecutivi (Giorni 1 – 11)., Nei giorni 8 e 11, i soggetti hanno anche ricevuto una singola dose orale di 200 mg di STENDRA o placebo, secondo il codice di randomizzazione del trattamento. Le dosi di STENDRA o placebo sono state somministrate 3,3 ore dopo la somministrazione di tamsulosina nei giorni 8 e 11. La co-somministrazione è stata progettata in modo che tamsulosina (Tmax ~4 ore) e STENDRA (Tmax ~0,7 ore) raggiungessero contemporaneamente il picco di concentrazione plasmatica.
Le misurazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca in posizione supina e seduta sono state registrate prima e dopo la somministrazione di STENDRA o placebo.,
Un totale di sette soggetti della coorte A (doxazosina) hanno riportato valori assoluti potenzialmente clinicamente importanti o variazioni rispetto al basale della SBP o della DBP in piedi. Tre soggetti hanno riscontrato valori di SBP in piedi inferiori a 85 mmHg. Un soggetto ha mostrato una diminuzione rispetto al basale della SBP in piedi superiore a 30 mmHg dopo STENDRA. Due soggetti hanno mostrato valori di DBP in piedi inferiori a 45 mmHg dopo STENDRA. Quattro soggetti hanno manifestato una diminuzione rispetto al basale della DBP in piedi superiore a 20 mmHg in seguito a STENDRA. Un soggetto ha sperimentato tali diminuzioni dopo il placebo., Non sono stati riportati eventi avversi gravi correlati all ‘ ipotensione durante lo studio. Non ci sono stati casi di sincope.
Un totale di cinque soggetti della coorte B (tamsulosina) hanno riportato valori assoluti potenzialmente clinicamente importanti o variazioni rispetto al basale della SBP o della DBP in piedi. Due soggetti hanno riportato valori di SBP in piedi inferiori a 85 mmHg dopo STENDRA. Un soggetto ha mostrato una diminuzione rispetto al basale della SBP in piedi superiore a 30 mmHg dopo STENDRA. Due soggetti hanno mostrato valori di DBP in piedi inferiori a 45 mmHg dopo STENDRA., Quattro soggetti hanno manifestato diminuzioni rispetto al basale della DBP in piedi superiori a 20 mmHg in seguito a STENDRA; un soggetto ha manifestato tali diminuzioni in seguito a placebo. Non sono stati riportati eventi avversi gravi correlati all ‘ ipotensione durante lo studio. Non ci sono stati casi di sincope.
La Tabella 6 presenta le diminuzioni massime medie sottratte al placebo rispetto al basale (IC 95%) dei risultati della pressione arteriosa sistolica per i 24 soggetti che hanno ricevuto STENDRA 200 mg e placebo corrispondenti.,
Table 6: Placebo-Subtracted Mean (95% CI) Maximum Decreases from Baseline in Standing and Supine Systolic Blood Pressure (mmHg) with 200 mg STENDRA
| Doxazosin | |
| Supine | -6.0 (-9.1, -2.9) |
| Standing | -2.5 (-6.5, 1.5) |
| Tamsulosin | |
| Supine | -3.1 (-6.4, 0.1) |
| Standing | -3.6 (-8.1, 0.,9) |
Gli effetti della pressione arteriosa (SBP stazionaria) in uomini normotesi con dose stabile di doxazosina (8 mg) dopo somministrazione di STENDRA 200 mg o placebo, sono mostrati nella Figura 2. Gli effetti della pressione arteriosa (SBP permanente) negli uomini normotesi a dose stabile di tamsulosina (0,4 mg) dopo somministrazione di STENDRA 200 mg o placebo sono mostrati nella Figura 3.,Dose Dose da 200 mg di STENDRA con Doxazosin
Figura 3: Media (SD) Cambiamento Dal Basale in Piedi la Pressione Sanguigna Sistolica nel Corso del Tempo a Seguito di Administrationof una Singola Dose di 200 mg Dose di STENDRA con Tamsulosin
Effetti Di STENDRA Sulla Pressione Sanguigna Quando Somministrato Con Enalapril
Una prova è stata condotta per valutare l’interazione di enalapril (20 mg al giorno) e STENDRA 200 mg., Dosi singole di 200 mg di STENDRA co-somministrato con enalapril hanno causato una diminuzione media massima della pressione arteriosa sistolica / diastolica supina di 1,8 / 3,5 mmHg (rispetto al placebo), accompagnata da un aumento medio massimo della frequenza cardiaca di 1,0 bpm.
Effetti di STENDRA sulla pressione arteriosa Quando somministrato con Amlodipina
È stato condotto uno studio per valutare l’interazione di amlodipina (5 mg al giorno) e STENDRA 200 mg. Dosi singole di 200 mg di STENDRA co-somministrato con amlodipina hanno causato una diminuzione media massima della pressione sistolica supina di 1.,2 mmHg (rispetto al placebo), accompagnato da un aumento medio massimo della frequenza cardiaca di 1,0 bpm; la diminuzione media massima della pressione diastolica è stata inferiore a quella osservata nel gruppo placebo. Non vi è stato alcun effetto di STENDRA sulle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. L ‘amlodipina concomitante è stata associata ad aumenti del 22% e del 70% della Cmax e dell’ AUC di avanafil, rispettivamente.
Effetti di STENDRA sulla pressione arteriosa quando somministrato con alcol
Inibitori dell ‘ alcol e della PDE5, incluso STENDRA, sono vasodilatatori sistemici lievi., L’interazione di STENDRA con l’alcol è stata valutata in uno studio di farmacologia clinica. L’alcol è stato somministrato alla dose di 0,5 g/kg, che equivale a circa 3 once di vodka a prova di 80 in un maschio di 70 kg, e STENDRA è stato somministrato alla dose di 200 mg. Tutti i pazienti hanno consumato l’intera dose di alcol entro 15 minuti dall’inizio. Sono stati confermati livelli di alcol nel sangue dello 0,057%. Non sono stati riportati casi di ipotensione ortostatica o capogiri. Ulteriore massima pressione sistolica/diastolica supina diminuisce di 3,5 / 4,5 mm Hg e ulteriore aumento della frequenza cardiaca massima di 9.,sono stati osservati 3 bpm quando avanafil è stato assunto con alcol rispetto all’alcol da solo. Avanafil non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di alcol.
Effetti di STENDRA sulla spermatogenesi
L’effetto di STENDRA sulla spermatogenesi è stato valutato in 181 volontari maschi sani che hanno ricevuto STENDRA 100 mg o placebo al giorno per 26 settimane., I risultati di questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 137 soggetti che hanno completato lo studio fino alla settimana 26 e fornito 2 campioni di sperma al basale e alla settimana 26 non hanno mostrato effetti avversi di STENDRA sulla concentrazione dello sperma, sulla conta totale dello sperma, sulla motilità dello sperma, sulla morfologia normale dello sperma e sul volume dello sperma.,
Effetti di STENDRA sulla vista
Dosi singole orali di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 hanno dimostrato una compromissione transitoria della discriminazione dei colori (blu / verde) correlata alla dose, utilizzando il test Farnsworth-Munsell 100-hue, con effetti di picco prossimi al momento del picco dei livelli plasmatici. Questo risultato è coerente con l’inibizione della PDE6, che è coinvolta nella fototrasduzione nella retina.
Farmacocinetica
Le concentrazioni plasmatiche medie di STENDRA misurate dopo la somministrazione di una singola dose orale di 50 o 200 mg a volontari maschi sani sono illustrate nella Figura 4., La farmacocinetica di STENDRA è proporzionale alla dose da 12,5 a 600 mg.
Figura 4: Plasma Avanafil Concentrazioni (media ± SD) A seguito di una Singola di 50 mg o 200 mg STENDRA Dose
Assorbimento E la Distribuzione
STENDRA è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un Tmax mediano di 30 a 45 minuti a digiuno. Quando STENDRA (200 mg) viene assunto con un pasto ricco di grassi, la velocità di assorbimento è ridotta, con un ritardo medio del Tmax di 1,12 a1.,25 ore e una riduzione media della Cmax del 39% (200 mg). Si è verificata una diminuzione approssimativa dell ‘ AUC del 3,8%. Le piccole variazioni della Cmax e dell’AUC di avanafil sono considerate di minima importanza clinica; pertanto STENDRA può essere somministrato con o senza cibo. Il rapporto medio di accumulo è di circa 1,2. Avanafil è legato per circa il 99% alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco, dall’età, dalla funzionalità renale ed epatica.
In base alle misurazioni di avanafil nello sperma di volontari sani 45-90 minuti dopo la somministrazione, meno di 0.,lo 0002% della dose somministrata è apparso nello sperma dei pazienti.
Metabolismo ed escrezione
L’Avanafil viene eliminato prevalentemente dal metabolismo epatico, principalmente dall’enzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoforma CYP2C. Le concentrazioni plasmatiche dei principali metaboliti circolanti, M4 e M16, sono rispettivamente del 23% e del 29% circa quelle del composto progenitore. Il metabolita M4 ha una potenza inibitoria in vitro per la PDE5 pari al 18% di quella di avanafil e M4 rappresenta circa il 4% dell’attività farmacologica di avanafil. Il metabolita M16 era inattivo rispetto alla PDE5.,
Avanafil è stato ampiamente metabolizzato nell ‘ uomo. Dopo somministrazione orale, avanafil viene escreto sotto forma di metaboliti prevalentemente nelle feci (circa il 62% della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (circa il 21% della dose orale somministrata). STENDRA ha un ‘ emivita terminale di eliminazione di circa 5 ore.
Geriatrica
È stata confrontata la farmacocinetica di un singolo STENDRA da 200 mg somministrato a quattordici volontari maschi anziani sani (65-80 anni) e diciotto volontari maschi sani più giovani (18-43 anni di età). L ‘ AUC0-inf è aumentata del 6.,8% ECMAX è diminuito del 2,1% nel gruppo anziano, rispetto al gruppo più giovane. Tuttavia, una maggiore sensibilità ai farmaci in alcuni individui più anziani dovrebbe essere considerata .
Compromissione Renale
La farmacocinetica di una singola 200 mg STENDRA somministrato a nove pazienti con lieve (clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 e a meno di 90 mL/min) e a dieci pazienti con moderata (clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 inferiore a 60 mL/min) insufficienza renale sono stati valutati. L ‘ AUC0-inf è diminuita del 2,9% e la Cmax è aumentata del 2.,8% in pazienti con compromissione renale lieve, rispetto a volontari sani con funzionalità renale normale. L ‘ AUC0-inf è aumentata del 9,1% e la Cmax è diminuita del 2,8% nei pazienti con compromissione renale moderata, rispetto ai volontari sani con funzionalità renale normale. Non sono disponibili dati per soggetti con grave insufficienza renale o malattia renale allo stadio terminale in emodialisi .,
Compromissione epatica
È stata valutata la farmacocinetica di un singolo STENDRA da 200 mg somministrato a otto pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e otto pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B). L ‘ AUC0-inf è aumentata del 3,8% e la Cmax è diminuita del 2,7% nei pazienti con compromissione epatica lieve, rispetto ai volontari sani con funzionalità epatica normale. L ‘AUC0-inf è aumentata dell’ 11,2% e la Cmax è diminuita del 51% nei pazienti con compromissione epatica moderata, rispetto ai volontari sani con funzionalità epatica normale., Non sono disponibili dati per soggetti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) .
Interazioni farmacologiche
Effetto degli inibitori del CYP3A4 su Avanafil
Gli inibitori forti e moderati del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche di STENDRA. L’effetto di forti inibitori del CYP3A4, ketoconazolo e ritonavir, e moderato inibitore del CYP3A4, eritromicina, sulla farmacocinetica di avanafil è stato studiato in uno studio parallelo a tre vie in aperto, randomizzato, crossover a una sequenza.,
Forti inibitori del CYP3A4
Quindici volontari maschi sani hanno ricevuto 400 mg di ketoconazolo (2 compresse contenenti 200 mg di ketoconazolo) una volta al giorno per 5 giorni (Giorni 2-6) e un singolo avanafil da 50 mg nei giorni 1 e 6. Sono state confrontate le farmacocinetiche di avanafil di ventiquattro ore nei giorni 1 e 6. La co-somministrazione con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha determinato un aumento di circa 13 volte dell ‘ AUC0-inf e di 3,1 volte della Cmax., Quattordici volontari maschi sani hanno ricevuto 300 mg di ritonavir (3 compresse contenenti 100 mg di ritonavir) due volte al giorno per 1 giorno (Giorno 2), 400 mg due volte al giorno per 1 giorno (Giorno 3), 600 mg due volte al giorno per 5 giorni (Giorni 4-8) e un singolo avanafil da 50 mg nei giorni 1 e 8. Sono state confrontate le farmacocinetiche di avanafil di ventiquattro ore nei giorni 1 e 8. La co-somministrazione con il potente inibitore del CYP3A4 ritonavir ha determinato un aumento di circa 13 volte dell’AUC0-inf e di 2,4 volte della Cmax di avanafil.,
Inibitori moderati del CYP3A4
Quindici volontari maschi sani hanno ricevuto 500 mg di eritromicina (2 compresse contenenti 250 mg di eritromicina) ogni 12 ore per 5 giorni (Giorni 2-6) e un singolo 200 mg di avanafil (2 compresse contenenti 100 mg di avanafil) nei giorni 1 e 6. Sono state confrontate le farmacocinetiche di avanafil di ventiquattro ore nei giorni 1 e 6. La co-somministrazione con l ‘eritromicina inibitore moderato del CYP3A4 ha determinato un aumento di circa 3,6 volte dell’ AUC0-inf e di 2,0 volte della Cmax di avanafil.,
Effetto di Avanafil su altri farmaci
Warfarin
L’effetto di avanafil sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di warfarin è stato valutato in uno studio crossover a due vie in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Ventiquattro volontari maschi sani sono stati randomizzati a ricevere 200 mg di avanafil o placebo corrispondente per 9 giorni. Il giorno 3 di ogni periodo, i volontari hanno ricevuto un singolo warfarin da 25 mg. Sono state confrontate le farmacocinetiche di R-e S-warfarin, PT e INR prima della somministrazione di warfarin e fino a 168 ore dopo la somministrazione di warfarin., L’aggregazione piastrinica prima della somministrazione di warfarin e fino a 24 ore dopo la somministrazione di warfarin è stata confrontata. PT, INR e aggregazione piastrinica non sono cambiate con la somministrazione di avanafil: 23,1 sec, 2,2 e 75,5%, rispettivamente. La co-somministrazione con avanafil ha determinato un aumento approssimativo dell ‘1,6% dell’ AUC0-inf e una diminuzione del 5,2% della Cmax di S-warfarin.,
Omeprazolo, Rosiglitazone e Desipramina
L’effetto di avanafil sulla farmacocinetica di omeprazolo (un substrato del CYP2C19), rosiglitazone (un substrato del CYP2C8) e desipramina (un substrato del CYP2D6) è stato valutato in uno studio crossover in aperto di tre coorti. Diciannove volontari maschi sani hanno ricevuto una singola capsula a rilascio ritardato di omeprazolo da 40 mg una volta al giorno per 8 giorni (giorni 1-8) e una singola capsula di avanafil da 200 mg il giorno 8. Sono state confrontate dodici ore di farmacocinetica di omeprazolo nei giorni 7 e 8. La co-somministrazione con avanafil ha dato luogo a circa 5.,aumento del 9% dell’AUC0-inf e aumento dell ‘ 8,6% della Cmax di omeprazolo. Venti volontari maschi sani hanno ricevuto una singola compressa di rosiglitazone da 8 mg e una singola compressa di avanafil da 200 mg. Sono state confrontate le farmacocinetiche di rosiglitazone per ventiquattro ore con e senza avanafil. La co-somministrazione con avanafil ha determinato un aumento approssimativo del 2,0% dell’AUC0-inf e una diminuzione del 14% della Cmax di rosiglitazone. Venti volontari maschi sani hanno ricevuto una singola compressa di desipramina da 50 mg e una singola compressa di avanafil da 200 mg 2 ore dopo la desipramina., Sono state confrontate novantasei ore di farmacocinetica di desipramina con e senza avanafil. La co-somministrazione con avanafil ha determinato un aumento approssimativo del 5,7% dell’AUC0-inf e del 5,2% della Cmax di desipramina.
Tossicologia e/o Farmacologia animale
La somministrazione orale ripetuta di avanafil in più specie ha dato luogo a segni di tossicità mediata a livello centrale, tra cui atassia, tremore, convulsioni, ipoattività, recumbency e / o prostrazione a dosi che hanno determinato esposizioni approssimativamente 5-8 volte la MRHD in base alla Cmax e 8-30 volte la MRHD in base alla AUC.,
Studi clinici
STENDRA è stato valutato in tre studi paralleli randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 2-3 mesi. STENDRA è stato assunto secondo necessità alle dosi di 50 mg, 100 mg e 200 mg (Studio 1) e 100 mg e 200 mg (Studio 2 e Studio 3). I pazienti sono stati istruiti a prendere 1 dose del farmaco in studio circa 30 minuti (Studio 1 e Studio 2) o circa 15 minuti (Studio 3) prima dell’inizio dell’attività sessuale. L’assunzione di cibo e alcol non è stata limitata.,
Inoltre, un sottoinsieme di pazienti di 2 di questi studi è stato arruolato in uno studio di estensione in aperto. Nello studio di estensione in aperto, tutti i pazienti eleggibili sono stati inizialmente assegnati ad avanafil 100 mg. In qualsiasi momento dello studio, i pazienti potrebbero richiedere di aumentare la dose di avanafil a 200 mg o di ridurla a 50 mg in base alla risposta individuale al trattamento.
Le 3 misure di risultato primario nello studio 1 e 2 erano il dominio della funzione erettile dell’International Index of Erectile Function (IIEF) e le domande 2 e 3 dal profilo di incontro sessuale (SEP)., L’IIEF è un questionario di richiamo di 4 settimane che è stato somministrato al basale e ad intervalli di 4 settimane durante il trattamento. Il dominio della funzione erettile IIEF ha un punteggio totale di 30 punti, in cui i punteggi più alti riflettono una migliore funzione erettile. Il SEP includeva misure basate sul diario della funzione erettile. I pazienti hanno registrato informazioni riguardanti ogni tentativo sessuale fatto durante il processo. La domanda 2 del SEP chiede
” Sei stato in grado di inserire il tuo pene nella vagina del tuo partner?”La domanda 3 del SEP chiede” La tua erezione è durata abbastanza a lungo per avere un rapporto sessuale di successo?,”
Nello studio 3, la variabile primaria di efficacia è stata la proporzione per soggetto di tentativi sessuali che hanno avuto un effetto erectogeno entro circa 15 minuti dalla somministrazione, dove un effetto erectogeno è stato definito come un’erezione sufficiente per la penetrazione vaginale e che ha permesso il completamento soddisfacente del rapporto sessuale.
I risultati sono mostrati dai due studi paralleli, di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, uno nella popolazione generale ED (Studio 1) e l’altro nella popolazione diabetica con ED (Studio 2).,
Risultati nella popolazione generale di ED (Studio 1)
STENDRA è stato valutato in 646 uomini con ED di varie eziologie (organiche, psicogene, miste), in uno studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato verso placebo a dose fissa della durata di 3 mesi. L’età media era di 55,7 anni (range da 23 a 88 anni). La composizione etnica della città era formata dall ‘ 85,6% di bianchi, il 13,2% di neri, lo 0,9% di asiatici e lo 0,3% di altre razze. La durata media della DE è stata di circa 6,5 anni., STENDRA alle dosi di 50 mg, 100 mg e 200 mg ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in tutte e 3 le variabili primarie di efficacia rispetto al placebo (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Variazione media rispetto al basale per le Variabili primarie di efficacia nella popolazione ED generale (Studio 1)
Risultati nella popolazione ED con diabete mellito (Studio 2)
STENDRA è stato valutato in pazienti con ED (n=390) con diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 in uno studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato verso placebo, a dose fissa della durata di 3 mesi. L’età media era di 58 anni (range da 30 a 78 anni)., La composizione etnica della città era formata dall ‘80,5% di bianchi, il 17,2% di neri, l’ 1,5% di asiatici e lo 0,8% di altre razze. La durata media della DE è stata di circa 6 anni. In questo studio, STENDRA alle dosi di 100 mg e 200 mg ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in tutte e 3 le variabili primarie di efficacia misurate dal dominio della funzione erettile del questionario IIEF; SEP2 e SEP3 (vedere Tabella 8).,
Tabella 8: Variazione Media Dal Basale per Variabili di Efficacia Primaria ED in Popolazione con Diabete Mellito (Studio 2)
Tempo Di Insorgenza Dell’Effetto (Studio 3)
STENDRA è stata valutata in 440 soggetti con disfunzione compresi i diabetici (il 16,4%) e di soggetti con grave ED (41.4%) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, paralleli, controllato con placebo, studio di 2 mesi di durata. L’età media era di 58,2 anni (range da 24 a 86 anni). La popolazione era di 75,7% bianchi, 21,4% neri, 1,6% asiatici e 1,4% di altre razze., I soggetti sono stati incoraggiati a tentare un rapporto sessuale circa 15 minuti dopo la somministrazione e hanno utilizzato un cronometro per misurare il tempo di insorgenza dell’effetto, definito come il tempo alla prima comparsa di un’erezione sufficiente per il rapporto sessuale.
STENDRA 100 mg e 200 mg hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo nella variabile primaria di efficacia, percentuale di tutti i tentativi che hanno portato ad un’erezione sufficiente per la penetrazione a circa 15 minuti dopo la somministrazione seguita da un rapporto sessuale riuscito (SEP3) (vedere Tabella 9).,
Tabella 9: Percentuale di tutti i tentativi che hanno portato a un’erezione sufficiente per la penetrazione a circa 15 minuti dopo la somministrazione Seguita da un rapporto sessuale riuscito (SEP3) durante il periodo di trattamento di 8 settimane nel tempo di insorgenza dell’effetto (Studio 3)