Sebbene la sindrome congenita di Horner possa essere trasmessa nelle famiglie, non sono stati identificati geni associati. Sindrome di Horner che appare dopo il periodo neonatale (sindrome di Horner acquisita) e la maggior parte dei casi di sindrome di Horner congenita derivano da danni ai nervi chiamati simpatetici cervicali. Questi nervi appartengono alla parte del sistema nervoso che controlla le funzioni involontarie (il sistema nervoso autonomo). All’interno del sistema nervoso autonomo, i nervi fanno parte di una suddivisione chiamata sistema nervoso simpatico., I nervi simpatici cervicali controllano diverse funzioni nell’occhio e nel viso come la dilatazione della pupilla e la sudorazione. I problemi con la funzione di questi nervi causano i segni e i sintomi della sindrome di Horner. La sindrome di Horner che si verifica molto presto nella vita può portare all’eterocromia dell’iride perché lo sviluppo della pigmentazione (colorazione) dell’iride è sotto il controllo dei nervi simpatici cervicali.,

Il danno ai nervi simpatici cervicali può essere causato da una lesione diretta ai nervi stessi, che può derivare da traumi che potrebbero verificarsi durante un parto difficile, un intervento chirurgico o lesioni accidentali. I nervi legati alla sindrome di Horner possono anche essere danneggiati da un tumore benigno o canceroso, ad esempio un cancro infantile dei tessuti nervosi chiamato neuroblastoma.,

La sindrome di Horner può anche essere causata da problemi con l’arteria che fornisce sangue alla testa e al collo (l’arteria carotide) sul lato interessato, con conseguente perdita di flusso sanguigno ai nervi. Alcuni individui con sindrome congenita di Horner hanno una mancanza di sviluppo (agenesia) dell’arteria carotide. La lacerazione degli strati della parete dell’arteria carotide (dissezione dell’arteria carotide) può anche portare alla sindrome di Horner.

I segni e i sintomi della sindrome di Horner possono verificarsi anche durante un mal di testa emicranico., Quando il mal di testa è sparito, anche i segni e i sintomi della sindrome di Horner di solito scompaiono.

Alcune persone con sindrome di Horner non hanno né un problema noto che porterebbe a danni ai nervi né alcuna storia del disturbo nella loro famiglia. Questi casi sono indicati come sindrome di Horner idiopatica.