Abstract

La sclerosi multipla (SM) è un disturbo autoimmune demielinizzante di eziologia sconosciuta, in cui i virus sono stati suggeriti come agenti eziologici / scatenanti. L ‘attenzione all’ associazione tra virus e SM è stata riaccesa dallo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva in pazienti con SM trattati con natalizumab., Qui riportiamo il caso di una donna con replicazione del virus JC (JCV) nel liquido cerebrospinale, nel sangue e nelle urine raccolte ai primi sintomi della SM e durante diverse visite di follow-up. Questa osservazione mostra che il JCV può essere associato alla SM senza una relazione con il trattamento con natalizumab, sebbene il ruolo scatenante del JCV in alcuni casi di SM richieda ulteriori studi.

© 2015 S., Karger AG, Basilea

Introduzione

La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurologica cronica caratterizzata da un decorso clinico variabile e patologicamente dal progressivo accumulo di placche di demielinizzazione all’interno della sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC). L’eziologia di questa malattia autoimmune è ancora sconosciuta, ma si pensa che i fattori genetici e ambientali giochino un ruolo significativo nella sua patogenesi ., Tra i fattori ambientali, la prova che i virus possono causare o partecipare alla patogenesi della SM proviene da molti studi epidemiologici che hanno suggerito che possibili fattori esogeni possono essere associati alla SM . La possibilità che la SM potesse essere innescata da agenti infettivi era già stata suggerita da Pierre Marie, un assistente di Charcot, al momento della sua definizione clinica nel 19 ° secolo, ma nonostante tutti gli sforzi scientifici, il virus oi virus responsabili della malattia non sono ancora stati identificati., Il poliomavirus umano, il virus JC (JCV), è l’agente eziologico riconosciuto di un’altra malattia demielinizzante del SNC, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Alcune somiglianze tra SM e PML e anche le caratteristiche specifiche del JCV, che è neurotropico, possono essere persistenti nell’ospite e sottoposti a riattivazione periodica asintomatica hanno spinto un’indagine sull’associazione della SM con la riattivazione del JCV ., Inoltre, l’associazione del trattamento con MS natalizumab con lo sviluppo di oltre 500 casi di PML in tutto il mondo ha risvegliato l’interesse scientifico nella relazione tra JCV e SM . Qui riportiamo il caso di un paziente con tipica SM clinica e neurologica associata a viremia JCV, viruria e replicazione attiva nel SNC al momento dell’esordio clinico. Questa osservazione quasi unica mostra che il JCV può essere associato alla SM senza una relazione con il trattamento con natalizumab, rinnovando l’ipotesi di un’implicazione del JCV nell’innescare la SM.,

Descrizione del caso

Un paziente, che lamentava una storia di disestesia di 1 mese, debolezza motoria dei quattro arti e affaticamento durante la deambulazione, è stato valutato presso l’Istituto Clinico Città Studi, Milano, Italia nel novembre 2013. Gli esami neurologici con il test muscolare manuale non hanno rivelato debolezza motoria e deficit sensoriali. Il paziente ha presentato iperreflessia degli arti inferiori e aree multifocali della malattia della sostanza bianca con aumento del segnale T2 in entrambi gli emisferi cerebrali, intorno al corpo calloso, senza contrasto., La risonanza magnetica del midollo spinale ha rivelato una lesione all’interno del livello C2 del midollo cervicale, con contrasto (fig. 1 bis). Bande oligoclonali sono state osservate nel liquido cerebrospinale (CSF) ma non nel siero; le cellule del sangue nel CSF erano 6/mm3. I test di screening degli anticorpi HIV e della vasculite sono risultati negativi e la conta delle immunoglobuline e la tipizzazione linfocitaria sono rientrate nel range di normalità. È stata fatta una diagnosi di sindrome clinicamente isolata, secondo i criteri di McDonald’s ., La paziente ha avuto un follow-up continuo ed era asintomatica, senza nuove lesioni alla risonanza magnetica, fino a febbraio 2014, quando soffriva di disestesia lombare, senza debolezza motoria. A quel tempo sono state rilevate nuove lesioni nel rachide cervicale e nel cono medullare e le lesioni migliorate con contrasto nel talamo, oltre alle altre lesioni spinali, non hanno occupato il gadolinio (fig. 1 ter). A settembre 2014, ulteriori nuove lesioni erano presenti alla risonanza magnetica (fig. 1c). La diagnosi di SM è stata definitivamente fatta ., PML diagnosi sia clinicamente e radiologicamente esclusi per i seguenti motivi: (1) il MS lesioni di solito si verificano sia di materia grigia e bianca e in juxtacortical posizioni, e la stragrande maggioranza non migliorare in un dato periodo di tempo ; (2) PML lesioni mostra debole miglioramento del contrasto e sono meno definiti i margini che si estendono lungo grigio-bianco materia giunzioni all’interno della corteccia; (3) PML è caratterizzata da una progressiva monofasico decorso clinico, mentre il paziente soffre di una ricaduta/remittente della malattia, e (4) bande oligoclonali osservato nel LIQUOR sono tipici della SIGNORA, Nel novembre 2013, la presenza di virus neurotropi nel CSF, inclusi i virus herpes simplex 1/2, il virus varicella zoster, il virus Epstein-Barr, gli herpesvirus umani 6 A/B e i poliomavirus umani JCV e BKV, è stata valutata mediante specifici test quantitativi di reazione a catena della polimerasi in tempo reale. Il DNA JCV è stato trovato e quantificato in 210 copie / ml, mentre non era presente alcuna prova dei genomi degli altri virus. Inoltre, il DNA JCV è stato trovato in cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC, 12 copie/ml), siero (160 copie/ml) e campioni di urina (4.900 copie/ml)., Successivamente, i campioni clinici sono stati analizzati periodicamente (21 novembre 2013; 4 febbraio 2014; 6 agosto 2014; 30 settembre 2014) dopo aver ottenuto il consenso informato del paziente; i campioni di urina sono sempre risultati positivi per la presenza del genoma del JCV, mentre PBMCs e siero erano alternativamente positivi e negativi (tabella 1). Il ceppo JCV è stato definito come un ceppo archetipo IS, con alcune delezioni e mutazioni puntiformi, e come genotipo 1A, sia nel CSF che nei campioni di urina (fig. 2). Inoltre, anticorpi contro JCV sono stati rilevati nel CSF e nei sieri raccolti (tabella 1).,

Discussione

Le questioni riguardanti le implicazioni degli agenti infettivi per l’eziologia della SM non hanno trovato risposte definitive, sebbene teorie e ipotesi siano state formulate da più di 150 anni fa., La definizione più motivata di SM afferma che si tratta di un fenomeno autoimmune che si verifica in individui geneticamente predisposti, ma ciò non esclude la possibile azione, come fattori eziologici o scatenanti, di uno o più agenti infettivi, incluso un virus. Nel 1884, Pierre Marie era certo che la causa della SM fosse un agente infettivo ancora sconosciuto, combattibile con un vaccino ., Da quel momento è stata prodotta una lunga lista di virus candidati che potrebbero essere potenziali fattori scatenanti dell’insorgenza o della ricorrenza della SM – herpesvirus umano, virus Theiler, paramyxovirus, coronavirus, cardiovirus, enterovirus e retrovirus umani – ma finora nessuno di loro è stato identificato come direttamente implicato nella patogenesi della SM .

Nel 1991, Gerard Stoner fu il primo a fare alcune importanti osservazioni riguardanti il polyomavirus umano JCV, che era noto per essere l’agente eziologico della malattia demielinizzante, PML., In particolare, ha proposto che ‘la risposta immunitaria patogenetica in un cervello SM può essere diretta prevalentemente verso antigeni di JCV che è latente nelle cellule gliali”. JCV è difficile da coltivare in vitro e questo si adatta al criterio “non coltivabile” per un agente SM . Può replicarsi negli oligodendrociti, causando la lisi delle cellule e la successiva demielinizzazione. È onnipresente e molto frequente nella popolazione mondiale, principalmente associata a infezione asintomatica e riattivazione, ed è in grado di stabilire la latenza nei reni e nei linfociti – potenziali serbatoi del virus nell’ospite ., Tutte queste caratteristiche suddette, che sono intrinseche nella propria biologia, fare JCV uno dei migliori candidati per essere associato con la SIGNORA

Tuttavia, ci sono due problemi principali che devono essere affrontate al fine di definire il ruolo potenziale di JCV nell’insorgenza di MS: (1) il JCV nel CSF gioca un ruolo rilevante nello sviluppo del MS lesioni demielinizzanti? e (2) il JCV è già latente nel cervello o viene trasportato dai reni?,

L’intrigante dibattito scientifico sul ruolo dell’infezione precoce da JCV nello sviluppo della SM è ampio e ancora in corso e la risposta alla prima domanda è lungi dall’essere trovata. Alcuni studi non hanno rilevato il DNA del virus nei pazienti con SM , ma molti altri hanno rilevato con successo il genoma virale in campioni del SNC provenienti da pazienti con SM . Alvarez-Lafuente et al. prelevati campioni di CSF da pazienti affetti da SM al primo evento demielinizzante, trovando DNA JCV in due campioni di CSF.,

Per quanto riguarda il sito di latenza JCV, si ritiene comunemente che JCV causi PML dopo la riattivazione in un ambiente immunocompromesso, dal rene, il suo principale sito ospite di latenza, al SNC. Tuttavia, ci sono anche molte prove che possono supportare l’ipotesi di un’infezione persistente asintomatica JCV del SNC, riportando la presenza del genoma virale e l’espressione selettiva di alcune proteine nel CSF e nel tessuto cerebrale di pazienti affetti da malattie neurologiche non PML e anche di soggetti sani .,

Dalla lezione di natalizumab, abbiamo appreso che il blocco del traffico cellulare al cervello può essere associato allo sviluppo di PML, a causa dell’infezione/riattivazione di JCV. In questo caso, la diminuzione della sorveglianza immunitaria nel SNC può essere la causa della riattivazione del virus, che è già latente nel cervello .

Di conseguenza, come proposto da Stoner, la risposta immunitaria dell’ospite agli antigeni prodotti durante la latenza o dopo la riattivazione abortiva può innescare un processo di demielinizzazione immuno-mediato all’inizio della SM.,

Il primo caso di MS descritto aggiunge ulteriori elementi a sostegno dell’idea che JCV può essere considerato come uno dei migliori candidati per essere associato con la patogenesi della sm. è interessante sottolineare che JCV DNA è stato rilevato nel LIQUOR di pazienti in concomitanza con i primi segni clinici e radiologici di comparsa della malattia, ma 9 mesi dopo, il genoma virale non è stato trovato nel CSF, suggerendo così una possibile hit-and-run meccanismo di azione di JCV., È probabile che il carico di DNA JCV diminuisse durante il tempo nei campioni di sangue, sia nei PBMC che nel siero, ma è stato sempre rilevato ad alti livelli nei campioni di urina. La presenza di titoli complessivi crescenti nelle IgG anti-JCV sieriche e di titoli decrescenti nel liquido cerebrospinale può suggerire che il paziente stesse riscontrando un’infezione primaria da JCV. Sfortunatamente, la mancanza di un test per testare gli anticorpi IgM JCV ha impedito l’istituzione di questo., Tuttavia, nel loro insieme, le osservazioni sui titoli anticorpali e sulle cariche virali ci portano a ipotizzare che il virus si stesse replicando in tutte le aree del corpo in concomitanza con l’insorgenza della malattia, e la replicazione fosse quindi compartimentata nei reni, dove il JCV rimane in tutto, alternando latenza e replicazione attiva.

La caratterizzazione molecolare del ceppo JCV trovato nel CSF ha mostrato la presenza dell’organizzazione molecolare CY., Questa osservazione, anche se rara, non è unica poiché è stata precedentemente riportata in un sottoinsieme di pazienti con PML con uno stato immunologico relativamente buono, come per il caso di SM che stiamo riportando qui .

In sintesi, anche se non possiamo escludere la presenza del genoma virale nel LIQUOR e in tutti gli altri fluidi corporei esaminati come un semplice spettatore, le presenti osservazioni indicano che JCV può essere un fattore importante nell’attivazione di MS e/o nella sua eziologia, almeno in alcuni casi clinici, e, quindi, ulteriori sforzi dovrebbero essere fatti per chiarire il ruolo di questa affascinante agente nel MS.,

Ringraziamenti

Ringraziamo la paziente per aver acconsentito alla pubblicazione della sua anamnesi. Questo lavoro è stato parzialmente sostenuto da una sovvenzione del Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca (PRIN 2010-2011) a Pasquale Ferrante.

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