AVVERTENZE

Incluse nella sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Aumento della mortalità, infarto miocardico, ictus e tromboembolia

• In studi clinici controllati su pazienti con CKD che confrontano obiettivi di emoglobina più elevati (13 – 14 g / dL) a obiettivi più bassi (9 – 11.,3 g/dL), PROCRIT e altri ESA hanno aumentato il rischio di morte, infarto miocardico, ictus, insufficienza cardiaca congestizia, trombosi dell’accesso vascolare in emodialisi e altri eventi tromboembolici nei gruppi target più elevati.
• L ‘ uso di ESA per raggiungere un livello di emoglobina superiore a 11 g / dL aumenta il rischio di gravi reazioni cardiovascolari avverse e non ha dimostrato di fornire ulteriori benefici . Usare cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari coesistenti e ictus ., I pazienti con CKD e una risposta insufficiente di emoglobina alla terapia ESA possono essere a rischio ancora maggiore di reazioni cardiovascolari e mortalità rispetto ad altri pazienti. Un tasso di aumento dell’emoglobina superiore a 1 g/dL in 2 settimane può contribuire a questi rischi.
• In studi clinici controllati su pazienti affetti da tumore, PROCRIT e altri ESA hanno aumentato il rischio di morte e di gravi reazioni avverse cardiovascolari. Queste reazioni avverse includevano infarto miocardico e ictus.,
• In studi clinici controllati, gli ESA hanno aumentato il rischio di morte nei pazienti sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG) e il rischio di trombosi venosa profonda (TVP) nei pazienti sottoposti a procedure ortopediche.

Il design e i risultati complessivi delle 3 grandi prove che confrontano obiettivi di emoglobina superiori e inferiori sono mostrati nella Tabella 1.,

Tabella 1: Randomizzato ControlledTrials Mostrando Esiti Avversi Cardiovascolari nei Pazienti Con insufficienza renale cronica

Pazienti Con Malattia Renale Cronica

Normale Ematocrito Study (NHS):UNO studio prospettico, randomizzato, open-label di studio 1265 pazienti con chronickidney malattia in dialisi, con prove documentate di cardiaca congestizia failureor cardiopatia ischemica è stato progettato per testare l’ipotesi che un highertarget ematocrito (Hct) porterebbe a risultati migliori rispetto a un lowertarget Hct., In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con epoetina alfa, con emoglobina di mantenimento pari a 14 ± 1 g/dL o 10 ± 1 g / dL. Il trial è stato terminato precocemente con risultati negativi sulla sicurezza di una maggiore mortalità nel gruppo target ad alto ematocrito. La mortalità più alta (35% vs. 29%) è stata osservata per i pazienti randomizzati ad un’emoglobina bersaglio di 14 g/dL che per i pazienti randomizzati ad un’emoglobina bersaglio di 10 g/dL. Per la mortalità per tutte le cause, l’HR = 1,27; IC al 95% (1,04, 1,54); p = 0,018., L’incidenza di infarto non fatale miocardico, trombosi dell’accesso vascolare e altri eventi tromboticiera anche più alto nel gruppo randomizzato ad un’emoglobina target di 14 g/dL.

CORO: In uno studio prospettico randomizzato, 1432 pazienti con anemia dovuta a insufficienza renale cronica che non erano sottoposti a dialisi e che non avevano precedentemente ricevuto una terapia con epoetina alfa sono stati randomizzati al trattamento con epoetina alfa mirante ad una concentrazione di emoglobina di mantenimento pari a 13,5 g/dL o 11,3 g / dL. Il trial è stato terminato precocemente con risultati negativi sulla sicurezza., Un evento cardiovascolare maggiore (morte, infarto miocardico, ictus o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia) si è verificato in 125 dei 715 pazienti (18%) del gruppo con emoglobina più alta rispetto a 97 dei 717 pazienti (14%) del gruppo con emoglobina più bassa .

TRATTAMENTO: In uno studio prospettico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo,condotto su 4038 pazienti con: CKD non dializzati (eGFR di 20-60 ml/min), anemia (livelli di emoglobina ≤ 11 g / dL) e diabete mellito di tipo 2, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento con darbepoetina alfa o un placebo corrispondente., I pazienti del gruppo Placebo hanno ricevuto anche darbepoetina alfaquando i loro livelli di emoglobina erano inferiori a 9 g / dL. La prova obiettivi sono stati todemonstrate il beneficio di darbepoetina alfa per il trattamento dell’anemia di un targethemoglobin livello di 13 g/dL, rispetto a un “placebo” del gruppo, da reducingthe verificarsi di uno dei due endpoint primario: (1) un compositecardiovascular endpoint di mortalità per tutte le cause o per un determinato cardiovascularevent (ischemia miocardica, CHF, MI e CVA) o (2) un composito renale endpointof mortalità per tutte le cause o la progressione di malattia renale allo stadio finale., Il overallrisks per ciascuno dei due endpoint primario (cardiovascolare composito e renale composito) non sono stati ridotti con darbepoetina alfa trattamento (seeTable 1), ma il rischio di ictus è aumentato di quasi due volte in thedarbepoetin alfa-gruppo trattato rispetto al gruppo placebo: annualizzato di corsa rate2.1% vs 1.1%, rispettivamente, HR 1.92; 95% CI: 1.38, 2.68; p < 0.001. Il rischio correlato di ictus è stato particolarmente elevato nei pazienti con precedente ictus: tasso di ictus annualizzato del 5,2% nel gruppo trattato con darbepoetina alfa e dell ‘ 1,9% nel gruppo placebo, HR 3.,07; IC al 95%: 1,44 – 6,54. Inoltre, tra darbepoetina alfa-trattatasoggetti con una storia passata di cancro, ci sono stati più decessi dovuti a tutticause e più decessi giudicati come dovuti a cancro, rispetto al gruppo di controllo.

Pazienti oncologici

Un ‘ aumentata incidenza di reazioni tromboemboliche, alcune gravi e pericolose per la vita, si è verificata in pazienti con tumore trattati con ESA.,

In uno studio randomizzato,controllato con placebo (Studio 1 nella Tabella 2 ) su 939 donne con carcinoma mammario metastatico in chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto epoetina alfa settimanale o placebo fino a un anno. Questo studio è stato progettato per dimostrare che la sopravvivenza era superiore quando è stata somministrata epoetina alfa per prevenire l’anemia (mantenere livelli di emoglobina tra 12 e 14 g/dL o ematocrito tra il 36% e il 42%). Questo studio è stato interrotto prematuramente quando i risultati interim hanno dimostrato una mortalità più elevata a 4 mesi (8,7% vs. 3,4%) e un tasso più elevato di reazioni trombotiche fatali (1,1% vs. 0.,2%) nei primi 4 mesi dello studio tra i pazienti trattati con epoetina alfa. Sulla base delle stime di Kaplan-Meier, al momento della conclusione dello studio, la sopravvivenza a 12 mesi era inferiore nel gruppo trattato con epoetina alfa rispetto al gruppo trattato con placebo (70% vs. 76%; HR1.37, IC al 95%: 1,07, 1,75; p = 0,012).

Pazienti sottoposti a intervento chirurgico

È stato dimostrato un aumento dell ‘ incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) nei pazienti trattati con epoetina alfa sottoposti a procedure chirurgicheortopediche ., In uno studio controllato e randomizzato, 680 pazienti adulti, che non ricevevano anticoagulazione profilattica e sottoposti a chirurgia spinale, sono stati randomizzati a 4 dosi di600 unità / kg di epoetina alfa (7, 14 e 21 giorni prima dell’intervento chirurgico e il giorno di chirurgia) e trattamento standard of care (SOC) (n = 340) o al trattamento SOC solo (n = 340). Nel gruppo trattato con epoetina alfa(16 pazienti) è stata osservata una più alta incidenza di DVT, determinata sia dal color flowduplex imaging sia dai sintomi clinici, rispetto al gruppo trattato con SOC (7 pazienti)., In aggiunta ai 23 pazienti con DVTs inclusi nell’analisi primaria, 19 pazienti (n = 680) hanno manifestato 1 altro evento trombovascolare (TVE) ciascuno(12 nel gruppo epoetina alfa e 7 nel gruppo SOC). La profilassi trombosi venosa profonda è fortemente raccomandata quando si utilizzano ESA per la riduzione delle trasfusioni allogeniche di RBC in pazienti chirurgici .

È stato osservato un aumento della mortalità in uno studio randomizzato, controllato con placebo, su PROCRIT in pazienti adulti sottoposti a chirurgia CABG (7 decessi in 126 pazienti randomizzati con toPROCRIT rispetto a nessun decesso in 56 pazienti trattati con placebo)., Quattro di questi decessi si sono verificati durante il periodo di somministrazione del farmaco in studio e tutti e 4 i decessi sono stati associati ad eventi trombotici.

Programma di prescrizione e distribuzione di PROCRIT in pazienti con cancro

Al fine di prescrivere e / o dispensare PROCRIT a pazienti con cancro e anemia a causa di mielosoppressiva chemioterapia, i prescrittori e gli ospedali devono iscriversi e rispettare i requisiti del programma ESAAPPRISE Oncology. Per iscriversi, visitare www.esa-apprise.com orcall 1-866-284-8089 per ulteriore assistenza., Inoltre, prima di ogni nuovo corso di PROCRIT nei pazienti con cancro, i prescrittori e i pazienti devono fornire un riconoscimento scritto di una discussione sui rischi del PROCRIT.

L’aumento della mortalità e/o l’aumento del rischio di progressione o recidiva tumorale Nei pazienti con tumore

gli ESA hanno determinato una diminuzione del controllo locoregionale/della sopravvivenza libera da progressione e / o della sopravvivenza globale (Tabella 2)., Questi risultati sono stati osservati in studi condotti su pazienti con carcinoma avanzato della testa e del collo sottoposti a radioterapia (Studi 5 e 6), in pazienti sottoposti a chemioterapia per carcinoma mammario metastatico (Studio 1) o neoplasia linfoide (Studio 2) e in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule o varie neoplasie maligne che non erano sottoposti a chemioterapia o radioterapia (Studi 7 e 8).,Table 2: Randomized,Controlled Studies With Decreased Survival and/or Decreased LocoregionalControl

Study/Tumor/(n)	Hemoglobin Target	Achieved Hemoglobin (Median; Q1, Q3*)	Primary Efficacy Outcome	Adverse Outcome for ESA-containing Arm
Chemotherapy
Study 1 Metastatic breast cancer (n = 939)	12-14 g/dL	12.,9 g/dL; 12.2, 13.3 g/dL	12-month overall survival	Decreased 12-month survival
Study 2 Lymphoid malignancy (n = 344	13-15 g/dL (M) 13-14 g/dL (F)	11 g/dL; 9.8, 12.1 g/dL	Proportion of patients achieving a hemoglobin response	Decreased overall survival
Study 3 Early breast cancer (n = 733)	12.5-13 g/dL	13.1 g/dL; 12.5, 13.,7 g/dL	Sopravvivenza senza ricadute e globale	Ridotta sopravvivenza senza ricadute e globale a 3 anni
Studio 4 Cancro cervicale (n = 114)	12-14 g/dL	12,7 g / dL; 12.1, 13.,3 g/dL	libera da Progressione e la sopravvivenza globale e di controllo locoregionale	Diminuito di 3 anni libera da progressione e la sopravvivenza globale e di controllo locoregionale
la Sola Radioterapia
Studio 5 cancro di Testa e collo (n = 351)	≥ 15 g/dL (M) ≥ 14 g/dL (F)	Non	Locoregionale di sopravvivenza libera da progressione	Diminuito di 5 anni locoregionale libera da progressione e sopravvivenza globale
Studio 6 cancro di Testa e collo (n = 522)	14-15.,5 g/dL	Non	malattia Locoregionale di controllo	Diminuito malattia locoregionale di controllo
Nessuna Chemioterapia o Radioterapia
Studio 7 Non a piccole cellule del polmone (n = 70)	12-14 g/dL	Non	Qualità della vita	Diminuita sopravvivenza globale
Studio 8 Non neoplasia mieloide (n = 989)	12 e 13 g/dL	10.6 g/dL; 9.4, 11.,8 g/dL	RBC trasfusioni	Diminuita sopravvivenza globale
*Q1= 25 ° percentile Q3= 75 ° percentile

Diminuita Sopravvivenza Globale

Studio 1 è stato descritto nella sezione precedente . La mortalità a 4 mesi (8,7% vs. 3,4%) è risultata significativamente più elevata nel braccio trattato con epoetina alfa., La causa di morte più comune attribuita dallo sperimentatore entro i primi 4 mesi è stata la progressione della malattia; 28 dei 41 decessi nel braccio epoetina alfa e 13 dei 16 decessi nel braccio placebo sono stati attribuiti alla progressione della malattia. Il tempo valutato dallo sperimentatore alla progressione del tumore non lo eradiverso tra i 2 gruppi. La sopravvivenza a 12 mesi era significativamente più bassa nel braccio con epoetina alfa (70% vs. 76%; HR 1,37, IC 95%: 1,07, 1,75; p = 0,012).

Lo studio 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco (darbepoetinalfa vs. placebo) condotto su 344 pazienti anemici con chemioterapia linfoide maligna., Con un follow-up mediano di 29 mesi, i tassi di mortalità complessivi sono risultati significativamente più elevati tra i pazienti randomizzati a darbepoetina alfaas rispetto al placebo (HR 1,36, IC al 95%: 1,02, 1,82).

Lo studio 7 era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco(epoetina alfa vs. placebo) in cui pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che ricevevano solo radioterapia palliativa o nessuna terapia attiva sono stati trattati con epoetina alfa per raggiungere e mantenere livelli di emoglobina compresi tra 12 e 14 g/dL., A seguito di un’analisi ad interim di 70 pazienti (accantonamento pianificato 300pazienti), è stata osservata una differenza significativa nella sopravvivenza a favore dei pazienti nel braccio di placebo dello studio (sopravvivenza mediana 63 vs. 129 giorni; HR1.84; p = 0.04).

Lo studio 8 era uno studio randomizzato, in doppio cieco (darbepoetinalfa vs. placebo) in 989 pazienti anemici con malattia maligna attiva, néricevendo né pianificando di ricevere chemioterapia o radioterapia. Non vi erano evidenze di una riduzione statisticamente significativa della percentuale di pazienti che ricevevano trasfusioni di RBC., La sopravvivenza mediana è stata più breve nel gruppo trattato con darbepoetinalfa rispetto al gruppo trattato con placebo (8 mesi vs. 10,8 mesi; HR 1,30,IC al 95%: 1,07, 1,57).

Riduzione della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale

Lo studio 3 è stato uno studio randomizzato, in aperto, controllato,di disegno fattoriale in cui darbepoetina alfa è stata somministrata per prevenire l’anemia in 733 donne in trattamento con carcinoma mammario neoadiuvante. Una finalanalisi è stata eseguita dopo un follow-up mediano di circa 3 anni. Il tasso di sopravvivenza a 3 anni era più basso (86% vs. 90%; HR 1,42, IC 95%: 0,93, 2.,18) eil tasso di sopravvivenza a 3 anni senza recidiva è risultato più basso (72% vs. 78%; HR 1,33, IC al 95%: 0,99, 1,79) nel braccio trattato con darbepoetina alfa rispetto al braccio di controllo.

Lo studio 4 era uno studio randomizzato, controllato in aperto, che ha arruolato 114 dei 460 pazienti oncologici cervicali programmati che ricevevano chemioterapia e radioterapia. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere epoetina alfato per mantenere l’emoglobina tra 12 e 14 g/dL o per sostenere la trasfusione di RBC come necessario., Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un aumento delle reazioni avverse tromboemboliche nei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto al controllo (19% vs. 9%). Sia le recidive locali (21% vs. 20%) che quelle a distanza (12% vs. 7%) sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto al controllo. La sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è risultata più bassa nel gruppo trattato con epoetina alfa rispetto al gruppo di controllo (59% vs. 62%; HR 1,06, IC al 95%: 0,58, 1,91). La sopravvivenza globale a 3 anni è risultata più bassa nel gruppo trattato con epoetina alfa rispetto al gruppo di controllo (61% vs. 71%; HR 1,28, IC 95%: 0,68, 2,42).,

Lo studio 5 è stato uno studio randomizzato, controllato con placebo in 351 pazienti affetti da tumore dell ‘ testa e del collo,in cui è stata somministrata epoetina beta o placebo per ottenere emoglobine bersaglio ≥ 14 e ≥ 15 g/dL rispettivamente per le donne e gli uomini. La sopravvivenza libera da progressione locoregionale è risultata significativamente più breve nei pazienti trattati con epoetina beta (HR 1,62, IC al 95%: 1,22, 2,14; p = 0,0008)con mediane di 406 giorni e 745 giorni rispettivamente nel braccio trattato con epoetina beta e con placebo. La sopravvivenza globale è risultata significativamente più breve nei pazienti che ricevevano epoetina beta (HR 1,39, IC al 95%: 1,05, 1,84; p = 0,02).,

Diminuito di Controllo Locoregionale

Studio 6 è stato uno studio randomizzato, open-label, controllato studyconducted nel 522 pazienti con carcinoma a cellule squamose primario della testa andneck radioterapia da sola (senza chemioterapia), che sono stati randomizzati per ricevere darbepoetina alfa per mantenere i livelli di emoglobina 14 15,5 g/dL o nodarbepoetin alfa. Un’analisi ad interim eseguita su 484 pazienti ha dimostrato che il controllo locoregionale a 5 anni era significativamente più breve nei pazienti che ricevevano darbepoetina alfa (RR 1,44, IC al 95%: 1,06, 1,96; p = 0,02)., La sopravvivenza globale è stata più breve nei pazienti trattati con darbepoetina alfa (RR 1,28, IC al 95%: 0,98, 1,68; p = 0,08).

Ipertensione

PROCRIT è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata. Dopo l ‘inizio e la titolazione di PROCRIT, circa il 25% dei pazienti in dialisi ha richiesto l’ inizio o l ‘ aumento della terapia antipertensiva; encefalopatia ipertensiva e convulsioni sono state riportate in pazienti con insufficienza renale cronica trattati con PROCRIT.

Controllare in modo appropriato l’ipertensione prima dell’inizio dellae durante il trattamento con PROCRIT., Ridurre o trattenere PROCRIT se la pressione sanguignadiventa difficile da controllare. Consigliare ai pazienti l’importanza della conformitàcon terapia antipertensiva e restrizioni dietetiche .

Convulsioni

PROCRIT aumenta il rischio di convulsioni nei pazienti CONCKD. Durante i primi mesi successivi all’inizio del PROCRIT, monitorare attentamente i pazienti per i sintomi neurologici premonitori. Consigliare ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario per convulsioni di nuova insorgenza, sintomi premonitori o variazione della frequenza delle crisi.,

Mancanza o perdita della risposta dell’emoglobina al PROCRIT

Per mancanza o perdita della risposta dell’emoglobina al PROCRIT,avviare una ricerca di fattori causali (ad esempio, carenza di ferro, infezione,infiammazione, sanguinamento). Se le cause tipiche di mancanza o perdita di emoglobinarisposta sono escluse, valutare per PRCA .In assenza di PRCA, seguire le raccomandazioni di dosaggio per la gestione dipazienti con una risposta di emoglobina insufficiente alla terapia PROCRIT.,

Aplasia pura della serie rossa

In pazienti trattati con PROCRIT sono stati riportati casi di PRCA e di grave anemia, con o senza altre citopenie che insorgono in seguito allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro l ‘ eritropoietina. Ciò è stato riportato prevalentemente in pazienti con CKDreceiving ESA per somministrazione sottocutanea. PRCA è stato anche riportato pazienti ricoverati in terapia con ESA per anemia correlata al trattamento dell’epatite C (un’indicazione per la quale PROCRIT non è approvato).,

Se durante il trattamento con PROCRIT si sviluppano anemia grave e bassa conta reticolocitaria, trattenere PROCRIT evalutare i pazienti per neutralizzare gli anticorpi anti eritropoietina. ContactJanssen Prodotti, LP a 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736) per eseguire saggi forbinding e neutralizzare gli anticorpi. Interrompere definitivamente i pazienti ricoverati in PROCRIT che sviluppano PRCA dopo il trattamento con PROCRIT o altri farmaci proteici eritropoietinici. Non passare i pazienti ad altri ESA.,

Reazioni allergiche gravi

Con PROCRIT possono verificarsi reazioni allergiche gravi,incluse reazioni anafilattiche, angioedema, broncospasmo, eruzione cutanea e orticaria. Interrompere immediatamente e permanentemente ilprocrito e somministrare una terapia appropriata se si verifica una grave reazione allergica o anafilattica.

Albumina (umana)

PROCRIT contiene albumina, aderivativa del sangue umano . Basato su efficaci processi di screening dei donatori e di produzione dei prodotti, comporta un rischio estremamente remoto per la trasmissione di malattie virali., Anche un rischio teorico per la trasmissione della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) è considerato estremamente remoto. Nessun caso di trasmissione di malattie virali o CJD è mai stato identificato per l’albumina.

Gestione della dialisi

I pazienti possono richiedere aggiustamenti nelle loro prescrizioni di dialisi dopo l’inizio del PROCRIT.I pazienti che ricevono PROCRIT possono richiedere un aumento dell’anticoagulazione con eparina per prevenire la coagulazione del circuito extracorporeo durante l’emodialisi.

Monitoraggio di laboratorio

Valutare la saturazione della transferrina e la ferritina sierica prima e durante il trattamento con PROCRIT., Amministratoreterapia del ferro supplementale quando la ferritina sierica è inferiore a 100 mcg/L o quando la saturazione del serumtransferrin è inferiore al 20% .La maggior parte dei pazienti con CKD richiederà ferro supplementare durante il corso della terapia ESA. Dopo l’inizio della terapia e dopo ogni doseadjustment, monitorare l’emoglobina settimanale fino a quando il livello di emoglobina è stabile andsufficient per ridurre al minimo la necessità di trasfusione di RBC.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere la guida ai farmaci.

Prima del trattamento, informare i pazienti dei rischi ebenefici del PROCRIT.,

Informare i pazienti affetti da cancro che devono firmare il modulo di riconoscimento del paziente-operatore sanitario prima dell’inizio del corso di ciascun trattamento con PROCRIT e che gli operatori sanitari devono iscriversi e conformarsi al programma di oncologia dell’ESA per prescrivere PROCRIT.

Informare i pazienti:

• Per leggere la Guida ai farmaci.
• Dei maggiori rischi di mortalità, gravi reazioni cardiovascolari, reazioni tromboemboliche, ictus e progressione tumorale .,
• Per sottoporsi a un regolare monitoraggio della pressione arteriosa, attenersi al regime antipertensivo prescritto e seguire le restrizioni dietetiche raccomandate.
• Contattare il proprio fornitore di assistenza sanitaria per nuovi sintomi neurologici o cambiamenti nella frequenza delle crisi.
• Della necessità di avere regolari test di laboratorio per l’emoglobina.
• I rischi sono associati all’alcol benzilico nei neonati, nei neonati, nelle donne in gravidanza e nelle madri che allattano .

Istruire i pazienti che si auto-somministrano PROCRIT del:

• Importanza di seguire le istruzioni per l’uso.,
• Pericoli del riutilizzo di aghi, siringhe o porzioni inutilizzate di flaconcini monodose.
• Corretto smaltimento di siringhe, aghi e flaconcini non utilizzati e del contenitore pieno.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno delprocrito non è stato valutato.,

Mutagenicità

PROCRIT non era mutageno orclastogenic condizioni testate: PROCRIT è stato negativo per in vitro bacterialreverse saggio di mutazione (test di Ames), in cellule di mammifero in vitro genemutation dosaggio (l’ipoxantina-guanina phosphoribosyl transferasi locus), in un sistema in vitro di aberrazione cromosomica dosaggio in cellule di mammifero, e nel topo in vivo micronucleus.,

Compromissione Della Fertilità

Quando somministrato intravenouslyto ratti maschi e femmine, prima e durante l’accoppiamento, e per le femmine attraverso thebeginning dell’impianto (fino al giorno gestazionale 7; dosaggio fermato prima thebeginning di organogenesi), le dosi di 100 e 500 Unità/kg/giorno di PROCRITcaused lievi aumenti in pre-impianto perdite post-impianto di perdita di anddecreases nell’incidenza di feti vivi. Non è chiaro se theseeffects riflettono un effetto della droga sull’ambiente uterino o sul conceptus.,Questo livello di dose animale di 100 unità / kg / die si avvicina alla dose iniziale raccomandata dal punto di vista clinico, a seconda dell’indicazione del trattamento del paziente, ma può essere inferiore alla dose clinica nei pazienti le cui dosi sono state aggiustate.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

I flaconcini multidose sono formati con alcool benzilico. Non somministrare PROCRIT da fiale multidose, o PROCRIT da fiale monodose miscelate con soluzione salina batteriostatica contenente alcool benzilico, a donne in gravidanza. Quando è necessaria la terapia con PROCRIT durantegravidanza, utilizzare una formulazione senza alcool benzilico .,

Categoria di gravidanza C (solo flaconcini monodose)

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di PROCRIT durante la gravidanza. Ci sono dati limitati sull’uso di PROCRIT in donne in gravidanza. In studi di tossicità riproduttiva e di sviluppo negli animali, si sono verificati effetti avversi sul feto quando ratti gravidi hanno ricevuto epoetina alfa a dosi che si avvicinano alle dosi iniziali raccomandate dal punto di vista clinico.Le formulazioni monodose di PROCRIT devono essere utilizzate durante la gravidanza solo se ilpotenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.,

Ci sono segnalazioni di almeno33 donne in gravidanza con anemia da sola o anemia associata a grave malattia renale e altri disturbi ematologici che hanno ricevuto PROCRIT. Polidramnios e restrizione della crescita intrauterina sono stati riportati in donne con malattia renale cronica, che è associata ad un aumentato rischio per queste gravidanze avverse. C’era 1 neonato nato con pectus excavatum e ipospadia dopo l’esposizione durante il primo trimestre., A causa del numero limitato di gravidanze esposte e di molteplici fattori confondenti (come condizioni materne sottostanti, altri farmaci materni e tempi gestazionali di esposizione), questi casi e studi pubblicati non stimano attendibilmente la frequenza o l’assenza di esiti avversi.

Quando i ratti sani hanno ricevuto ilprocrito a dosi di 100 unità/kg / die durante l’accoppiamento e durante la gravidanza iniziale(la dose è stata interrotta prima dell’organogenesi), si sono verificati lievi aumenti delle incidenze della perdita pre – e post-impianto e una diminuzione dei feti vivi., Questo livello di dose nell ‘animale di 100 unità / kg / die può approssimare la dose iniziale raccomandata per la clinica, a seconda dell’ indicazione del trattamento. Quando ratti e conigli gravidi sani hanno ricevuto dosi endovenose fino a 500 mg/kg/die di PROCRITO solo durante l’organogenesi, non sono stati osservati effetti teratogeni nella prole.

Quando ratti sani in gravidanza ricevevano PROCRIT a dosi di500 unità/kg / die in ritardo nella gravidanza (dopo il periodo di organogenesi),la prole aveva ridotto il numero di vertebre caudali e ritardi nella crescita .,

Madri che allattano

Le fiale multidose di PROCRIT sono formulate con benzilalcol. Non somministrare PROCRIT da fiale multidose, o PROCRIT da fiale monodose miscelate con soluzione salina batteriostatica contenente alcool benzilico, a una donna che allatta. Quando la terapia con PROCRIT è necessaria nelle donne che allattano, utilizzare la formulazione senza alcool abenzilico .

Non è noto se PROCRIT sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, dovrebbe essere prudenteesercitato quando il PROCRITO da fiale monodose viene somministrato a una donna infermiera.,

Uso pediatrico

Le fiale multidose sono formulate con benzile alcohol.Do non somministrare PROCRIT da flaconcini multidose, o PROCRIT da dosevials singoli miscelati con soluzione salina batteriostatica contenente alcool benzilico, ai neonati neonatesor. Quando la terapia con PROCRIT è necessaria nei neonati e nei neonati, utilizzare la formulazione senza alcool abenzilico .

L’alcol benzilico è stato associato a gravi eventi avversi e alla morte, in particolare nei pazienti pediatrici., La “sindrome ansimante” (caratterizzata da depressione del sistema nervoso centrale,acidosi metabolica, respirazioni ansimanti e alti livelli di alcol benzilico e dei suoi metaboliti trovati nel sangue e nelle urine) è stata associata a dosaggi di alcol benzilico > 99 mg/kg/die nei neonati e nei neonati a basso peso alla nascita. Ulteriori sintomipuò includere deterioramento neurologico graduale, convulsioni, emorragia intracranica, anomalie ematologiche, rottura della pelle, insufficienza epatica e renale, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare.,

Sebbene le dosi terapeutiche normali di questo prodotto consegnino quantità di alcol benzilico che sono sostanzialmente inferiori a quelle riportate inassociazione con la “sindrome di ansimare”, la quantità minima di alcol benzilico che può verificarsi tossicità non è nota. Prematuri e basso peso alla nascitai bambini, così come i pazienti che ricevono dosaggi elevati, possono essere più propensi a sviluppare tossicità. I praticanti che amministrano questo e altri medicationcontaining benzyl alcohol dovrebbero considerare il carico metabolico quotidiano combinato ofbenzyl alcohol da tutti i crediti.,

Pazienti pediatrici in dialisi

PROCRIT è indicato nei pazienti pediatrici, di età compresa tra 1 mese e 16 anni, per il trattamento dell’anemia associata a CKD che richiede dialisi. Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 mesenon sono stati stabiliti .

I dati di sicurezza di questi studi sono simili a quelli ottenuti dagli studi di PROCRIT in pazienti adulti affetti da insufficienza renale cronica .

Pazienti oncologici pediatrici in chemioterapia

PROCRIT è indicato nei pazienti di età compresa tra 5 e 18 anni peril trattamento dell’anemia dovuta alla concomitante chemioterapia mielosoppressiva.,La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 5 anni non sono state stabilite . I dati di sicurezza da questigli studi sono simili a quelli ottenuti dagli studi di PROCRIT in pazienti adulti con cancro .

Pazienti pediatrici con infezione da HIV trattati con zidovudina

La letteratura pubblicata ha riportato l’uso di PROCRIT in20 pazienti pediatrici con infezione da HIV trattati con zidovudina, anemici, di età compresa tra 8 mesi e 17 anni, trattati con 50-400 unità / kg per via sottocutanea o endovenosa da 2 a 3 volte alla settimana., Sono stati osservati aumenti dei livelli di emoglobina e della conta reticolocitaria e diminuzioni o eliminazione delle trasfusioni di RBC.

Farmacocinetica Nei Neonati

dati Limitati di farmacocinetica di uno studio di 7 pretermine,peso molto basso alla nascita, i neonati e 10 adulti sani dato intravenouserythropoietin suggerito che il volume di distribuzione è di circa 1,5 a 2times superiore nei neonati pretermine che in adulti sani, e clearancewas circa 3 volte superiore nei neonati pretermine rispetto al healthyadults.,

Uso geriatrico

Dei 4553 pazienti che hanno ricevuto PROCRIT nei 6 studi per il trattamento dell’anemia dovuta a CKD che non ha ricevuto la dialisi, 2726 (60%)avevano 65 anni e oltre, mentre 1418 (31%) erano 75 anni e oltre. Dei 757 pazienti che hanno ricevuto PROCRIT nei 3 studi su pazienti affetti da insufficienza renale cronica in dialisi, 361(47%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni, mentre 100 (13%) avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra pazienti geriatrici e più giovani., La selezione e la regolazione della dose per un paziente anziano dovrebberoessere individualizzato per raggiungere e mantenere l’emoglobina target .

Tra 778 pazienti arruolati nei 3 studi clinici diprocrito per il trattamento dell’anemia dovuta a chemioterapia concomitante, 419ha ricevuto PROCRITO e 359 hanno ricevuto placebo. Dei 419 che hanno ricevuto PROCRIT, 247 (59%) erano di età 65 anni e oltre, mentre 78 (19%) erano 75 anni e oltre. Non sono state osservate tutte le differenze in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti geriatrici e più giovani., I requisiti di dose per PROCRIT in pazienti geriatrici e più giovani all’interno dei 3 studi erano simili.

Tra 1731 pazienti arruolati nei 6 studi clinici diprocrito per la riduzione delle trasfusioni allogeniche di RBC in pazienti sottoposti a chirurgia elettiva, 1085 hanno ricevuto PROCRIT e 646 hanno ricevuto placebo o trattamento standard di cura. Dei 1085 pazienti trattati con PROCRIT, 582 (54%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni, mentre 245 (23%) avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti geriatrici e giovani., I requisiti di dose per PROCRIT in geriatric e youngerpatients all’interno dei 4 studi facendo uso del programma settimanale di 3 volte e 2 studi facendo uso del programma settimanale erano simili.