Discussione
MCL è considerato un linfoma con un comportamento moderatamente aggressivo e gli individui affetti hanno una sopravvivenza mediana di soli 3-5 anni.2 Il coinvolgimento del sangue periferico nella MCL è variabile ma comune, dipende dalle tecniche di stadiazione iniziale applicate e si riferisce che si verifichi nel 13-92% dei pazienti con malattia nodale di nuova diagnosi.,15-18 I primi studi hanno rilevato che il coinvolgimento leucemico era associato a malattia aggressiva e prognosi infausta;13-19 tuttavia, un crescente corpo di ricerca ha identificato pazienti con una forma indolente di MCL con sopravvivenza relativamente lunga anche senza terapia.4-5, 7, 9-10 Caratteristiche che possono identificare questi pazienti includono la malattia non nodale e la mancanza di sintomi clinici.6,10 Caratteristiche patologiche dettagliate e risultati del midollo osseo in questi pazienti MCL indolenti sono carenti., Riportiamo la nostra esperienza con otto pazienti con linfocitosi isolata a causa di cellule MCL e descriviamo il loro immunofenotipo e il modello di coinvolgimento del midollo osseo.
L’età mediana nella nostra serie e la leggera predominanza maschile di questi pazienti con linfocitosi isolata sono simili a quelle osservate nella MCL in generale.15 Tutti i pazienti tranne uno erano vivi senza evidenza clinica di progressione della malattia a 26 mesi (follow-up mediano dei pazienti sopravvissuti). Tutti i pazienti esaminati avevano un sottile coinvolgimento del midollo osseo di basso livello., Pertanto, questi pazienti sono una coorte con MCL indolente che presenta una malattia sistemica a basso carico tumorale scoperta incidentalmente. Negli ultimi anni, è stato riconosciuto che, nonostante la prognosi generalmente osservata di MCL, un sottoinsieme di pazienti può avere una malattia indolente e una lunga sopravvivenza. Le caratteristiche della nostra coorte assomigliano a quelle di una serie precedente di casi di MCL non nodale.10 In quello studio, il rapporto uomo / donna era di 2,0 e l’età media dei pazienti era di 65 anni., Tuttavia, a differenza dei nostri pazienti, la maggior parte di questi pazienti (75%) aveva splenomegalia e/o coinvolgimento gastrointestinale alla presentazione. Tali pazienti sono stati esclusi dalla nostra serie. Una caratteristica notata dagli investigatori era l’ipermutazione somatica dei geni IGVH, riportata nella leucemia linfocitica cronica per far presagire una prognosi favorevole.21 Non avevamo campioni sufficienti per eseguire questa analisi.
È stata riportata anche un’altra serie di MCL indolenti non nodali, leucemici, caratterizzati da geni IGVH ipermutati e da un cariotipo non complesso.,9 Ancora una volta, splenomegalia o coinvolgimento gastrointestinale era comune.
Nel tentativo di caratterizzare questo sottoinsieme specifico e unico di MCL leucemica, abbiamo cercato ulteriori casi alla Cleveland Clinic che potrebbero essere stati esclusi a causa di splenomegalia o coinvolgimento gastrointestinale. Ulteriori casi sono stati identificati cercando tutti i casi non nodali come surrogato della malattia indolente come fatto da Orchard et al.10 Sono stati identificati altri due casi (gruppo di confronto) utilizzando questo parametro di ricerca., Pertanto, sembra che la popolazione di pazienti MCL “indolente” predominante osservata nel nostro centro sia costituita da pazienti con una lieve presentazione leucemica priva di splenomegalia e coinvolgimento gastrointestinale, in contrasto con i pazienti precedentemente descritti con MCL indolente.9 Ciò può riflettere la natura consolidata e integrata (midollo osseo, sangue e tessuto) dell’uso della citometria a flusso all’interno del servizio di ematopatologia presso le nostre istituzioni.
Studi di SOX11 in MCL hanno suggerito un ruolo complesso per questo fattore di trascrizione., SOX11 è aberrantemente espresso in diverse neoplasie ematologiche tra cui MCL, ma l’esatto meccanismo molecolare responsabile della sua up-regolazione e/o funzione patogena non è chiaro. I dati funzionali hanno identificato un sottoinsieme di geni rispondenti a SOX11 nelle linee cellulari MCL22 e hanno dimostrato un possibile ruolo di soppressore del tumore per SOX11 in MCL.23 Wang e colleghi hanno dimostrato una sopravvivenza più breve in 5/53 pazienti con espressione della proteina citoplasmatica SOX11 rispetto a 48/53 con espressione della proteina nucleare SOX11.,24 Coerentemente con altri rapporti che affermavano che 78-93% dei casi sono positivi, abbiamo scoperto che la grande maggioranza (91%) dei casi di MCL nodale esprime SOX11; tuttavia, nella nostra coorte di casi di MCL leucemica indolente solo uno dei cinque ha mostrato positività a basso livello.9,11,21,25 Questo era statisticamente diverso dal tipico MCL nodale. È interessante notare che l’analisi dell’espressione genica ha identificato un insieme di geni che possono essere utili per identificare casi di MCL indolenti. In particolare, SOX11 può essere un biomarcatore importante, poiché i tumori SOX11-negativi tendevano ad essere non nodali con una migliore sopravvivenza.,9 I nostri risultati sono più in linea con quelli dello studio di Fernandez et al., che ha mostrato un risultato favorevole in casi SOX11-negativi.9 Questi dati supportano ulteriormente SOX11 come potenziale biomarcatore prognostico in MCL valutabile mediante immunoistochimica. Mentre non possiamo conciliare completamente i nostri dati con un presunto ruolo di soppressore del tumore per SOX11, si può ipotizzare che nei sistemi sperimentali e nelle linee cellulari alti livelli non fisiologici di espressione di SOX11 potrebbero agire in modo anti-proliferativo., Tuttavia, a livelli più fisiologici nelle cellule mature, SOX11 non è un driver primario di un fenotipo maligno e un basso livello o mancanza di espressione come marcatore favorevole potrebbe essere un epifenomeno, anche se utile per riconoscere il fenotipo favorevole.
I modelli di coinvolgimento del midollo osseo nella MCL convenzionale di stadio IV sono abbastanza variabili, ma di solito sono evidenti nell’istopatologia di routine con colorazione di ematossilina ed eosina. Gli aggregati non paratrabecolari sono osservati più comunemente degli infiltrati diffusi o paratrabecolari.,15,17,26 Coinvolgimento del midollo osseo in casi classificati come comportamento indolente MCL è riferito comune (76-92%.) 7,9 Il modello non è stato ben caratterizzato ma sembra non avere alcuna rilevanza prognostica.24 I risultati del midollo osseo non sono stati descritti nel tipo di pazienti con malattia leucemica, non nodale che sono presentati qui. Dimostriamo che esiste un carico tumorale uniformemente basso nel midollo con linfociti interstiziali a singola ciclina D1 + scarsamente distribuiti o, non comunemente, aggregati interstiziali sottili, che rappresentano meno del 5% della cellularità., Questo basso carico tumorale è in linea con la natura generalmente indolente del decorso della malattia.
La mancanza di espressione di CD5 è stata riportata in un piccolo sottoinsieme di pazienti con malattia indolente, tutti con coinvolgimento tissutale (nodale) associato.4,5,10 Abbiamo trovato l’espressione CD5 in tutti i casi, accompagnata da CD19, CD20 (bright), FMC7 e CD79b. L’espressione CD38 ha dimostrato di predire il coinvolgimento dei linfonodi nella MCL in quanto è meno spesso positiva nei pazienti che mancano di linfoadenopatia, 10 ed è stata negativa in tutti i nostri pazienti con dati disponibili (n=3)., Mentre i dati di citometria a flusso per una serie precedente sono stati riferiti, l’uso della catena leggera dell’immunoglobulina 10 non è stato descritto. Al contrario della tipica predominanza lambda vista in MCL, abbiamo trovato una sorprendente predominanza della catena leggera kappa nella nostra serie (7 su 8, con l’ottavo caso negativo per l’immunoglobulina di superficie). Mentre questo sembra essere una caratteristica quasi uniforme in questi casi leucemici, non nodali, clinicamente indolenti, siamo incerti sulla biologia sottostante che selezionerebbe per kappa su catene leggere lambda. Anche se ciò rifletta una preferenza basata sull’antigene è incerto., Ulteriori analisi dell’uso del gene IGH@ V possono far luce su questo.
Da un punto di vista pratico, i sistemi prognostici clinici come l’Indice prognostico internazionale hanno ripetutamente mostrato limitazioni quando applicati alla MCL. Per questo motivo è stato sviluppato il Mantle Cell International Prognostic Index (MIPI)27. Tra la nostra coorte, cinque degli otto pazienti sarebbero classificati come da intermedio ad alto rischio, con una sopravvivenza mediana prevista di 29 a 51 mesi. Tuttavia, l’applicazione del MIPI a questo sottotipo di malattia probabilmente non è appropriata sebbene il nostro tempo di follow-up sia relativamente breve., Non è noto se il tempo di raddoppio dei linfociti sia utile per il monitoraggio dei pazienti. È interessante notare che il raddoppio della conta linfocitaria non si è verificato in tre su otto pazienti, in assenza di trattamento, e questo può essere un marcatore prognostico rilevante.
Recentemente, è stato dimostrato che alcuni individui sani (fino al 7%) hanno livelli molto bassi (10-7) di cellule B monoclonali con una fusione IGH@-CCND1.,28 Queste cellule possono rimanere stabili o aumentare nel tempo, ma non progredire a MCL palese, nonostante la presenza di caratteristiche genetiche come l’uso del gene Iv e punti di interruzione della fusione che sono simili o identici a quelli in MCL. Pertanto, si potrebbe anche considerare di applicare il concetto di screening e di linfocitosi monoclonale a cellule B di tipo MCL clinico (MBL) ad almeno alcuni dei nostri casi, come è stato proposto per la leucemia linfocitica cronica-tipo MBL. Infatti, il paziente n., 1 potrebbe essere considerato come un MBL di tipo MCL poiché questo paziente aveva una conta delle cellule B monoclonali relativamente bassa (<5,0×109/L) persistente per oltre 7 anni senza evidenza di progressione. Naturalmente le definizioni attuali precluderebbero che questi casi vengano considerati come MBL poiché era presente una traslocazione IGH@-CCND1., Tuttavia, è interessante considerare che, poiché l’analisi per IGH@-CCND1 non è di routine nel normale corso di work-up per MBL (principalmente per ragioni tecniche di coinvolgimento di basso livello), alcuni casi di MBL precedentemente descritti potrebbero effettivamente essere casi di MCL leucemica indolente.,
In sintesi, riportiamo un indolente leucemiche variante del MCL, che può essere riconosciuta sulla base della costellazione della incidentalmente scoperto linfocitosi con MCL sangue periferico morfologia, la mancanza di linfoadenopatia ed epatosplenomegalia, di basso livello (di solito <5%) interstiziale coinvolgimento del midollo osseo, catene leggere kappa restrizione, la mancanza di SOX11 espressione, e una semplice analisi del cariotipo., Il risultato appare abbastanza favorevole entro i limiti del nostro attuale follow-up e la consapevolezza di questa variante consentirà la caratterizzazione futura di tali casi ed eviterà il trattamento eccessivo di tali pazienti.