Risultati

Molte strategie sono utilizzate dagli oncologi per ridurre al minimo gli effetti avversi della terapia del cancro, inclusa la riduzione della dose e la prescrizione di altre opzioni terapeutiche e preventive (2,7). Di seguito viene fornito un resoconto delle principali strategie utilizzate per la gestione della mucosite orale dovuta alla chemioterapia, descritte in letteratura negli ultimi 10 anni.,

-Protocolli di igiene orale

La maggior parte degli articoli pubblicati riporta alcuni benefici dall’uso dei protocolli di igiene orale per la prevenzione della mucosite orale, poiché la conseguente diminuzione della presenza microbica riduce il rischio di infezioni secondarie (1,3,5,6). Lo studio pubblicato da Hickey et al. (3) nei pazienti con cancro ai testicoli confrontato un gruppo di individui che hanno ricevuto il trattamento dentale prima della chemioterapia, insieme con le istruzioni su igiene orale e dentale, rispetto a un gruppo in cui non è stato utilizzato alcun protocollo di igiene orale., Nel primo gruppo è stata osservata una diminuzione del 29% della prevalenza di mucosite orale moderata. Altri studi hanno ottenuto risultati simili (5-7). Sebbene gli effetti di tali misure nella prevenzione della mucosite siano discutibili (5-7), la maggior parte degli autori suggerisce che i protocolli di igiene orale (spazzolatura accurata e uso di filo interdentale e risciacqui) possono ridurre la durata e la gravità della mucosite, oltre a contribuire a prevenire la colonizzazione batterica nel contesto della mucosite (3,5,6).,

-Agenti antimicrobici

Per quanto riguarda l’uso della clorexidina, i risultati trovati in letteratura sono contraddittori. Nashwan (8) ha condotto una revisione degli studi clinici con clorexidina in pazienti pediatrici in programma di ricevere la chemioterapia. Dei 5 studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, quattro hanno riportato un importante effetto preventivo in relazione allo sviluppo e alla gravità della mucosite orale., Tuttavia, altri studi indicano che la clorexidina non è efficace nel ridurre la gravità della mucosite (2,6), ed è stato anche descritto che i risciacqui con soluzione salina o bicarbonato possono essere ugualmente efficaci e meno costosi (2,6-8). La revisione sistematica condotta da Potting et al. (9) non ha trovato effetti benefici della clorexidina rispetto ai risciacqui sotto forma di acqua sterile o soluzione salina fisiologica. Risultati simili sono stati ottenuti in una revisione sistematica pubblicata da Worthington et al., (10), l’oms sconsigliava l’uso della clorexidina per la prevenzione della mucosite, poiché non risultava più efficace del placebo. Tuttavia, i risciacqui con povidone iodio hanno ridotto la gravità della mucosite orale del 30% rispetto ai risciacqui con acqua sterile (9). A differenza di altri antisettici, lo iodio povidone non danneggia la mucosa orale. Sono stati fatti anche studi sull’iseganan cloridrato, sebbene non siano stati registrati effetti significativi in termini di prevenzione della mucosite (6,7,10). La recensione pubblicata da Rubenstein et al., (7) ha concluso che l’uso di agenti antimicrobici per la prevenzione della mucosite orale non è giustificato, poiché un certo grado di beneficio può essere previsto solo nei pazienti con mucosite ulcerosa in stadio avanzato, quando il rischio di sovrainfezione batterica è maggiore.

-Agenti antinfiammatori

La benzidamina possiede proprietà antinfiammatorie, analgesiche, anestetiche e antimicrobiche ed è stata utilizzata sia per la prevenzione che per il trattamento della mucosite orale, con risultati contraddittori (2,10,11)., Altri farmaci antinfiammatori utilizzati per la prevenzione della mucosite orale dovuta alla chemioterapia sono i risciacqui misoprostol, l’istamina in formato gel e la somministrazione endovenosa / intramuscolare di immunoglobuline (11,12). Tuttavia, lo studio pubblicato da Dueñas-Gonzalez et al. (12) ha registrato un aumento dell’incidenza e della gravità della mucosite nel gruppo trattato con misoprostolo in compresse rispetto al gruppo placebo. Un altro studio più recente di Lalla et al. (11) allo stesso modo non ha registrato alcun effetto benefico con l’uso di misoprostolo nei risciacqui (200 µg in 15 ml di acqua), in una serie di 22 pazienti., Sono stati studiati anche risciacqui di difenidramina e mesalazina in formato gel, e sebbene i risultati delle diverse pubblicazioni suggeriscano che tali prodotti possono essere efficaci, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare la loro vera efficacia (12).

-Agenti citoprotettivi

Si ritiene che l’amifostina agisca sopprimendo le specie reattive dell’ossigeno (ROS), che svolgono un ruolo chiave nell’eziopatogenesi della mucosite orale., Tuttavia, a causa di carenze metodologiche o dell’uso di un campione di piccole dimensioni, i diversi studi non hanno rilevato che l’amifostina riduca la durata o la gravità della mucosite indotta dalla chemioterapia (2,6). Come descritto dalla letteratura, un altro agente citoprotettivo meno utilizzato con scarso impatto sulla gestione della mucosite orale dovuta alla chemioterapia è il sucralfato, i cui effetti collaterali includono nausea e altri disturbi gastrointestinali come il sanguinamento rettale (5,6)., Un altro trattamento suggerito è l’applicazione topica di prostaglandine E1 (misoprostolo) ed E2 (utilizzate per proteggere la mucosa digestiva), con risultati contraddittori (2,10,11). La vitamina E (α-tocoferolo) è un antiossidante che può limitare il danno tissutale mediato dal ROS e quindi ridurre la gravità della mucosite durante la terapia del cancro (2,3,13). El-Housseiny et al. (13) ha valutato l’effetto della vitamina E topica rispetto alla vitamina E sistemica in pazienti con mucosite orale dovuta alla chemioterapia e ha concluso che l’applicazione topica di 100 mg di vitamina E due volte al giorno provoca la scomparsa delle lesioni della mucosite., Tuttavia, Sung et al. (14) non ha trovato l’uso profilattico della vitamina E per ridurre la comparsa di mucosite orale nei bambini trattati con doxorubicina. Sono necessari ulteriori studi, poiché questa sostanza ha dimostrato di essere efficace nel trattamento delle lesioni consolidate, ma non impedisce lo sviluppo di nuove lesioni (3,13,14). La glutammina è stata utilizzata sia per la prevenzione che per il trattamento della mucosite, somministrata per via orale, come risciacqui e per via enterale e endovenosa. Uno degli studi inclusi nella recensione pubblicata da Rubenstein et al., (7) ha esaminato l’effetto della glutammina somministrata per via parenterale in 24 pazienti con carcinoma colorettale metastatico trattati con 5-fluorouracile e ha registrato una significativa diminuzione della mucosite e delle ulcerazioni gastriche nel gruppo di pazienti trattati con glutammina rispetto al placebo (p<0,01). Tuttavia, altri autori hanno ottenuto risultati contraddittori, tra cui Pytlik et al. (15), che non solo ha trovato la glutammina inefficace nel prevenire la mucosite, ma ha anche suggerito che il farmaco potrebbe peggiorare la mucosite e persino aumentare il rischio di recidiva del tumore., Lo studio clinico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato di fase III condotto da Peterson et al. (16) nei pazienti con cancro al seno sottoposti a chemioterapia hanno esaminato l’efficacia di Saforis® (glutammina orale) alla dose di 2,5 g/5 ml somministrati tre volte al giorno rispetto al placebo e hanno registrato una significativa diminuzione dell’incidenza e della gravità della mucosite orale nei pazienti trattati con Saforis®. Un altro farmaco utilizzato per la prevenzione della mucosite è irsogladine maleate, che non è commercializzato in Spagna., In letteratura è stato riscontrato un solo studio che prevede la somministrazione di 4 mg/die di irsogladina per via orale durante 14 giorni a partire dal primo giorno del ciclo di chemioterapia in pazienti trattati con 5-fluorouracile. Il farmaco è stato visto per ridurre significativamente l’incidenza di mucosite orale rispetto al gruppo di controllo (17).,

-modificatori della risposta Biologica

Nel trattamento del cancro, i fattori di crescita sono indicati per ridurre la durata della neutropenia in pazienti con non-neoplasie mieloidi sottoposti a chemioterapia, e per accelerare il recupero mieloide acuta in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo., Molti studi, per lo più pubblicati prima dell’anno 2004 (inducendoci così a condurre una ricerca indipendente), hanno scoperto che risciacqui contenenti fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) possono ridurre significativamente la durata e la gravità della mucosite (18-23). A questo proposito, nello studio di Crawford et al., pubblicato nel 1999 (18), coinvolgendo pazienti con diagnosi di cancro ai polmoni e trattati con ciclofosfamide, etoposide e doxorubicina, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato mucosite orale è risultata essere inferiore nel gruppo trattato con G-CSF sottocutaneo rispetto al gruppo di controllo (53% versus 70%, rispettivamente). Lo studio pubblicato da Katano nel 1995 (19), che coinvolge G-CSF per via sottocutanea, e l’articolo pubblicato da Karthaus nel 1998 (20) con risciacqui G-CSF, hanno ottenuto risultati simili. Tuttavia, lo studio clinico randomizzato e controllato effettuato da Patte et al., nel 2002 (24) non ha riscontrato che la somministrazione di G-CSF per via sottocutanea fosse efficace nella prevenzione della mucosite orale. Per quanto riguarda l’uso di GM-CSF, lo studio pubblicato da Chi et al. nel 1995 (23) ha trovato la somministrazione sistemica di GM-CSF in pazienti con cancro della testa e del collo sottoposti a chemioterapia (5-fluorouracile e cisplatino) per ridurre la gravità e la durata della mucosite orale., Dati simili sono stati ottenuti da altri studi con l’uso di risciacqui GM-CSF, con riduzione della gravità, morbilità e durata della mucosite orale indotta dalla chemioterapia (Ibrahim nel 1997 (21) e Hejna nel 2001 (22)). Tuttavia, Cartee et al. nel 1995 (25) non ha trovato risciacqui contenenti GM-CSF per ridurre la comparsa di mucosite orale in pazienti con cancro al seno sottoposti a chemioterapia (5-fluorouracile, adriamicina e metotrexato). Palifermin è una forma ricombinante troncata umana del fattore di crescita dei cheratinociti (KGF) prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli., È indicato in pazienti con neoplasie ematologiche sottoposti a terapia mieloablativa, che è associata ad un’alta incidenza di grave mucosite, in quanto il farmaco stimola la proliferazione delle cellule epiteliali e aumenta lo spessore del non cheratinizzato strati della orale e della mucosa gastrointestinale riducendo così l’incidenza, la durata e la gravità della mucosite. Palifermin viene somministrato per via endovenosa alla dose di 60 µg / kg / die per tre giorni consecutivi prima e dopo la terapia mielosoppressiva, per un totale di 6 dosi., La terza dose viene somministrata 24-48 ore prima della soppressione del midollo osseo (2,10,26). Secondo la letteratura recensita, la somministrazione di palifermin a dosi comprese tra 1-180 µg / kg / die riduce l’incidenza e la gravità della mucosite orale ( Tabella 1) (26-30). Le reazioni avverse più frequenti colpiscono in particolare la pelle e la mucosa orale, con disgeusia, parestesia, ipertrofia della mucosa orale e papille della lingua, cambiamenti di colore della mucosa orale, eruzioni cutanee, prurito, eritema e iperpigmentazione della pelle, tra le altre alterazioni (26,30)., Altri effetti indesiderati includono tosse, rinite e artralgia. Questi problemi sono di solito di intensità lieve o moderata, compaiono negli ultimi tre giorni di trattamento e, secondo alcuni studi, non richiedono l’interruzione del farmaco (2,6,26,30).

-Terapie fisiche (crioterapia e laser)

L’applicazione topica di ice (crioterapia) sulla mucosa orale ha dimostrato di offrire benefici nella prevenzione della mucosite orale in alcuni pazienti sottoposti a chemioterapia. Il meccanismo di fondo preciso non è chiaro, anche se come menzionato da Mahood et al., si ritiene che la crioterapia induca una vasocostrizione locale-riducendo così il flusso sanguigno della mucosa orale e l’esposizione della mucosa all’agente citostatico, con una conseguente diminuzione della tossicità diretta (2). Poiché l’emivita di 5-fluorouracile è breve (5-20 minuti), diversi studi hanno trovato che l’applicazione della crioterapia durante 5-10 minuti prima della somministrazione del farmaco, 15-35 minuti durante la somministrazione, e fino a 30 minuti dopo la somministrazione, riduce significativamente la mucosite (31-39)., Sono stati effettuati anche studi su pazienti a cui è stato somministrato un trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan, con buoni risultati (35,36). Tuttavia, i risultati ottenuti in pazienti trattati con altri citostatici come metotrexato, etoposide, cisplatino, mitomicina, edatrexato e vinblastina sono inconcludenti (6,36,37,39) ( Tabella 2). Inoltre, la crioterapia non è indicata nei pazienti trattati con alcuni agenti chemioterapici come oxaliplatino, poiché le manifestazioni neurologiche acute possono svilupparsi sotto forma di rigidità mandibolare e disestesia laringofaringea (6)., La fototerapia con laser a bassa potenza è stata anche utilizzata sia per la prevenzione (10) che per il trattamento della mucosite orale dovuta alla chemioterapia (38,40-43). Diversi studi hanno descritto una diminuzione dell’incidenza e della gravità della mucosite, apparentemente dovuta all’accelerazione della rigenerazione e della guarigione dei tessuti interessati, riducendo così l’infiammazione e il dolore (10,38)., Un certo numero di autori supporta l’uso del laser a bassa potenza per prevenire la mucosite orale in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche e programmati per chemioterapia ad alte dosi (con o senza irradiazione totale del corpo)(10,38,40-44). Tuttavia, la sperimentazione clinica effettuata da Cruz et al. (44) nei pazienti pediatrici non sono state fornite prove che l’uso di laser a bassa potenza offra maggiori benefici ( Tabella 3).

-Anestetici e analgesici (gestione del dolore)

anche se nessun farmaco ha dimostrato di eliminare con successo mucosite, la gestione del dolore e dei sintomi con anestetico soluzioni (difenidramina, viscoso e xylocaine lidocaine) e potenti analgesici come la morfina, risciacqui, l’applicazione di sublinguale metadone o patch fentanil, poteva permettersi di soccorso orale disagio e migliorare la qualità di vita del paziente (6,7,10,38)., È stato descritto un cosiddetto “collutorio magico”, contenente quantità variabili di difenidramina, lidocaina viscosa, subsalicilato di bismuto e corticosteroidi, allo scopo di offrire sollievo dal dolore e ridurre l’infiammazione. Tuttavia, alcuni studi non hanno registrato un miglioramento significativo del dolore (6,7,10,38). L’applicazione della capsaicina e l’uso di risciacqui con colchicina sono stati descritti anche come trattamenti per il dolore associato alla mucosite (6,38). Secondo la recensione pubblicata da Worthington et al., (10), non vi è alcuna prova che l’analgesia controllata dal paziente sia migliore dell’infusione continua, sebbene venga somministrato meno oppioide all’ora e la durata del dolore sia più breve. Tuttavia, diversi studi raccomandano l’analgesia controllata dal paziente al posto dell’infusione continua o della somministrazione sotto la supervisione del personale infermieristico (7,10,38).,

-Altri agenti

L’allopurinolo somministrato in risciacqui, pezzi di ghiaccio o per via sistemica è stato studiato per la prevenzione della mucosite in pazienti sottoposti a chemioterapia con 5-fluorouracile o metotressato, sebbene i risultati ottenuti siano inconcludenti (6,10,12,38). D’altra parte, la propantelina riduce la salivazione e può quindi ridurre l’esposizione della mucosa orale agli agenti chemioterapici che vengono escreti nella saliva (2)., Secondo alcune pubblicazioni che coinvolgono campioni di piccole dimensioni e con carenze in termini di progettazione, la propantelina può ridurre la mucosite associata alla somministrazione di etoposide o alla combinazione di diversi agenti chemioterapici (ifosfamide, carboplatino ed etoposide) in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (2). Alcuni studi sostengono l’uso di risciacqui Cafosol® per la prevenzione e il trattamento della mucosite (10,38,45)., Questi risciacqui sono composti da due soluzioni elettrolitiche acquose in contenitori separati – una soluzione di fosfato (Cafosolo A) e una soluzione di calcio (Cafosolo B) – che quando combinati in volumi uguali formano una soluzione sovrasatura di ioni calcio e fosfato che umidificano e lubrificano la mucosa orale. Waśko-Grabowska et al. (45) trovato la somministrazione di risciacqui Cafosol® per ridurre l’incidenza, la gravità e la durata della mucosite in pazienti trattati con regimi di fascio (carmustina, citarabina, etoposide e melfalan), in contrasto con il gruppo trattato con melfalan 200. Arbabi-kalati et al., (46) somministrato 220 mg di solfato di zinco al giorno in forma di capsule a pazienti sottoposti a chemioterapia, e ha osservato una diminuzione dell’intensità della mucosite. Tuttavia, l’incidenza nel gruppo di controllo era simile. Alcuni studi hanno esaminato l’utilità del miele e della propoli nella gestione della mucosite, in considerazione delle loro proprietà antibatteriche e rigenerative. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, che coinvolgono un numero maggiore di pazienti (6,7,10,38), il miele può essere una valida alternativa per migliorare i sintomi e ridurre la durata della mucosite.