Il villaggio di Mesilla è stata costituita nel 1848, dopo il Trattato di Guadalupe Hidalgo spostato il confine USA–Messico a sud del villaggio di Doña Ana, collocandolo negli Stati Uniti. Un piccolo gruppo di cittadini, scontenti di far parte degli Stati Uniti, decise di spostarsi a sud del confine. Si stabilirono a Mesilla in questo momento.,

Nel 1850, Mesilla era una colonia stabilita. A questo punto, la sua gente era sotto costante minaccia di attacco da parte degli Apache. Nel 1851, gli attacchi indussero gli Stati Uniti ad agire per proteggere la loro gente appena a nord del confine, nella Mesilla Valley. Lo hanno fatto creando Fort Fillmore. Come risultato del forte, gli Stati Uniti dichiararono la regione della Mesilla Valley parte degli Stati Uniti. Il Messico ha anche rivendicato questa striscia di terra, facendola diventare nota come “No Mans Land”., Questa disputa di confine, che fu ufficialmente causata da un errore della mappa, fu risolta nel 1853 con l’acquisto di Gadsden. Mesilla divenne parte degli Stati Uniti, così come la parte meridionale del Nuovo Messico e dell’Arizona.

Due battaglie furono combattute in città durante la guerra civile. Mesilla servì come capitale del Territorio confederato dell’Arizona nel 1861-1862 ed era conosciuta come “hub”, o città principale per l’intera regione. Riconquistata dai Volontari della California Column, divenne poi il quartier generale del Distretto Militare dell’Arizona fino al 1864.,

Durante l’era del “Selvaggio West”, Mesilla era conosciuta per le sue cantine e festival. L’area ha attirato figure come Billy the Kid, Pat Garrett e Pancho Villa. Il villaggio era anche il crocevia di due grandi diligenze, posta e rotte commerciali: la Diligenza Butterfield e il Camino Real de Tierra Adentro. Il villaggio di Mesilla era la città più importante della regione fino al 1881.

Nel 1881, la Santa Fe Railway era pronta a costruire attraverso la regione di acquisto Gadsden del paese. Mesilla era naturalmente vista come la città che la ferrovia avrebbe attraversato., Tuttavia, la gente di Mesilla chiese troppi soldi per i diritti sulla terra, e un proprietario terriero nella vicina Las Cruces, un villaggio molto più piccolo di Mesilla, intervenne e offrì terra libera. La città di Mesilla non è cresciuta molto da allora, e Las Cruces è cresciuta fino a una popolazione di circa 101.000 persone (2014) ed è attualmente la seconda città più grande del Nuovo Messico.

La Mesilla Historic District, che comprende Mesilla Plaza, è stato dichiarato National Historic Landmark nel 1961.

Il Teatro della Fontana, ad eccezione di 12 anni, è stato in funzione dai primi anni del 1900.,

Nel 2008, la chiesa parrocchiale cattolica romana di San Albino è stata elevata allo status di basilica minore dalla Santa Sede.

Il gazebo al centro della piazza è stato abbattuto e ricostruito a causa di problemi strutturali inosservati che hanno reso il gazebo pericoloso. La demolizione è iniziata nell’ottobre 2013 e la ricostruzione è terminata nel maggio 2014 per la celebrazione annuale “Cinco de Mayo”.