Introduzione

Il carcinoma nasofaringeo (NPC) è uno dei piùcomuni tumori maligni nella testa e nel collo (1). NPC ha una distribuzione geografica unica, ed è prevalente nel Sud-est asiatico, Medio Oriente e Nord Africa (1). In endemicareas, l’incidenza di NPC può raggiungere fino a 35 casi per 100.000 personsamong i maschi di mezza età (2)., La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con NPC in stadio precoce è fino al 95%, tuttavia, il tasso di sopravvivenza dei pazienti con NPC in stadio avanzato è solo ~60% (3,4) e il 70% dei pazienti di nuova diagnosi con NPC ha una malattia locoregionalmente avanzata (5). Pertanto, lo studio di potenziali biomarker per l’identificazione di pazienti con NPC in fase iniziale è importante per migliorare i risultati dei pazienti.

La presenza di Epstein-Barr virus (EBV) DNA inplasma è attualmente utilizzato per lo screening di pazienti asintomatici CONNPC, tuttavia, il suo valore predittivo positivo per lo screening del tumore èrelativamente basso (11%) (6).,Inoltre, l’accumulo di prove indica che le vie poligeniche e cellulari, incluso il fattore di crescita trasformante-β che segnala la via di segnalazione e la via di Notch, possono contribuire allo sviluppo e alla progressione di NPC (7-9).

I meccanismi molecolari precisi alla base della progressione dell’NPC rimangono poco chiari e la diagnosi precoce e il trattamento dell’NPC sono attualmente limitati (10,11).Pertanto, ulteriori studi per chiarire i meccanismi molecolari coinvolti nella proliferazione e nella progressione delle NPC sono necessari per una comprensione completa della carcinogenesi delle NPC.,

I microarrays del gene, che sono alto-through-throughputplatforms per l’analisi di espressione genica, permettono l’identificazione di centinaia di geni differentially espressi (DEGs)implicati in varie vie di segnalazione, funzioni molecolari e processi biologici (12-14). Tuttavia, sono state osservate solo sovrapposizioni limitate quando è stata condotta un’analisi comparativa dei DEG negli studi indipendenti (15,16). La combinazione di tecnologie microarray e strumenti bioinformatici migliora l’efficienza e l’accuratezza dell’analisi (15,16)., Wang et al (15) e Jiang et al (16) hanno analizzato il set di dati GSE12452, che conteneva 31 campioni di NPC e 10 campioni di controllo normali, per identificare i geni chiave coinvolti in NPC. Tuttavia, il numero di samplesincluded in questi due studi è relativamente piccolo, e themolecular pathways coinvolti nella NPC cancerogenesi rimangono poco chiari.Nel presente studio, il GSE12452 (17), GSE34573 (18) e GSE64634 (19) set di dati sono stati scaricati dal GeneExpression Omnibus database (GEO; www.ncbi.nlm.nih.gov/geo; GPL570 Affymetrix Genoma Umano U133 Plus 2.0 Array) per identificare DEGs inNPC tessuti., Successivamente, gene ontologia (GO; www.geneontology.org) e l’analisi dell’arricchimento delle vie sono state condotte per identificare le funzioni biologiche e le vie dei geni chiave (20). I risultati dello studio presentato forniscono nuove intuizioni sui potenziali biomarcatori della PPC e possono contribuire all’attuale comprensione dei meccanismi molecolari alla base della proliferazione e della progressione della PN.

Materiali e metodi

Dati Microarray

Tre profili di espressione genica (GSE12452, GSE34573 e GSE64634) sono stati scaricati dal database GEO., GSE12452, che era basato sulla piattaforma Affymetrix GPL570 , è stato presentato da Ahlquist et al (17). Il set di dati GSE12452 conteneva 31 campioni NPC e 10 campioni NPC normali. L’analisi per l’espressione differenziale tra tumore e tessuto normale è stata eseguita utilizzando il software Genespring versione 11.5 (Agilent Technologies, Inc., SantaClara, CA, Stati Uniti d’America). GSE34573, presentato da Hu et al (18), era basato sulla piattaforma Affymetrix gpl570 e consisteva in 16 campioni NPC e 3 campioni di controllo normali., GSE64634, presentato da Xiong et al, era basato sulla piattaforma Affymetrix GPL570 e consisteva in 12 campioni NPC e 4 controlli normali (19). Il t-test di AStudent è stato utilizzato per identificare DEG con un’alterazione≥2 volte. P < 0.05 è stato considerato per indicare una differenza statisticamente significativa.

GO and pathway enrichment analysis ofDEGs

GO analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes andGenomes (KEGG; www.genome.jp/kegg/pathway.html) l’analisi della pathway è stata condotta per identificare i DEG a livello biologicamente funzionale (21)., Il database per l’annotazione, la visualizzazione e la scoperta integrata (DAVID; david.abcc.ncifcrf.gov) è stato utilizzato per integrare annotazioni genomiche funzionali (22). P < 0,05 è stato considerato indicante una differenza statisticamente significativa (23).

Integrazione della rete protein-proteininteraction (PPI)

Lo strumento di ricerca per il recupero di InteractingGenes versione 10.0 (STRING; string-db.org) è stato utilizzato per l’esplorazione di potenziali interazioni DEG a livello proteico (24). Le reti PPI di DEGS di STRING sono state ricavate da esperimenti convalidati (25)., Un punteggio PPI di > 0.4 è stato considerato significativo. Le reti PPI sono state visualizzate utilizzando Cytoscapesoftware (http://www.cytoscape.org) (26). P < 0.05 è stato considerato per indicare una differenza statisticamente significativa.

Risultati

Identificazione di DEGs

NPC e campioni normali (59 e 17, rispettivamente)sono stati analizzati per la prima volta. Il software GeneSpring è stato utilizzato per analizzare la serie di ciascun chip e per identificare i DEG., In seguito all’analisi dei dataset GSE12452, GSE34573, GSE64634, sono stati identificati rispettivamente 1.301 (553 upregulated e748 downregulated), 1.232 (348 upregulated e 884 downregulated)e 1.218 (555 upregulated e 663 downregulated) geni. I risultati dell’analisi del cluster diDEGs hanno rivelato differenze significative tra il normaletessuto nasofaringeo e campioni di NPC (Fig. 1). Utilizzando l’analisi del diagramma di Venn, 268DEGs(59 upregulated e 209 downregulated) nell’intersezione dei tre set di dati di cui sopra sono stati selezionati per ulteriori analisi (Fig. 2).,

GO term enrichment analysis

I DEG identificati sono stati caricati sul software DAVID onlinesoftware per le analisi del percorso GO e KEGG. I risultati dell’analisi GO hanno rivelato che i DEG sovraregolati sono stati significativamente arricchiti nei processi biologici, tra cui “adesione cellulare”, “divisione cellulare”, “mitosi” e “ciclo cellulare mitotico” (Tabella I; Fig.3 BIS). I DEG downregulated sono stati principalmente arricchiti in “movimento basato su microtubuli”, “movimento del ciglio”, “assemblaggio dell’assonema del ciglio” e “differenziazione delle cellule epiteliali” (Tabella I; Fig.3 TER)., In termini di funzione molecolare, i DEG sovraregolati sono stati arricchiti in “segnalazione mediata da fosfatidilinositolo”, e i DEG regolamentati sono stati arricchiti in “assonemal dynein complexassembly” (Tabella I).

KEGG pathway di analisi

KEGG pathway analisi ha rivelato che il upregulatedDEGs sono stati fortemente associati con percorsi tra ‘ECM-receptorinteraction’, ‘infezione da papillomavirus umano’, ‘arrhythmogenicright cardiomiopatia ventricolare’ e ‘di adesione focale (Tavola II; Fig.4 BIS). I DEG downregulated sono stati arricchiti in “metabolicpathways”, “malattia di Huntington”, “fluid shear stress”, “atherosclerosis” e ” chemical carcinogenesis “(Tabella II; Fig.4 TER).,

Rete PPI

I profili di espressione DEG in NPC sono stati costruiti in base alle informazioni nel database delle STRINGHE. In seguito all’eliminazione di nodi isolati e parzialmente connessi, è stata costruita una rete di nodi (Fig. 5)., L’optimum 10 hub geni, che sono stati i geni che espongono il mostsignificant interazione, incluso dineina axonemal lightintermediate catena 1 (DNALI1), dineina axonemal intermedi della catena 2(DNAI2), calmodulina 1 (CALM1), dominio coiled-coil contenente 114(CCDC114), dineina axonemal catena pesante 5 (DNAH5), radiale parlato head9 omologo (RSPH9), radiale parlato componente testa 4A (RSPH4A), NDC80kinetochore di componenti complessi (NDC80), timidilato sintetasi(TYMS) e dominio coiled-coil contenente 39 (CCDC39). dnali1dimostrato il più alto grado di nodo di 18.,

Discussione

L’NPC è uno dei tumori a cellule squamose più comuni nella testa e nel collo (1). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni tra i pazienti con malattia di stadio I è del 95% (3). Tuttavia, il tasso di sopravvivenza a 5 anni trai pazienti con malattia di stadio IV sono poco più del 60% (27). Pertanto, la comprensione dei fattori eziologici e dei meccanismi molecolari della progressione dell’NPC è essenziale per la diagnosi e il trattamento. La tecnologia microarray è stata ampiamente applicata per predire i potenziali obiettivi terapeutici per il carcinoma, compreso il cancro del colon-retto (12-14).,In precedenza, Wang et al (15)hanno analizzato il set di dati GSE12452 e hanno rivelato che ciclina B1, mitoticarrest carente 2 come 1, proliferante antigene nucleare cellulare,mucina 1, superficie cellulare associata e aldeide deidrogenasi 1il membro della famiglia A1 può essere coinvolto in NPC associato a EBV (15). Uno studio che analizza i dati GSE12452 ha suggerito che C-X-C motif chemokine ligand (CXCL) 9, ZIC familymember 2, prostaglandin-endoperoxide synthase 2, fibronectin 1,CXCL10 e ovo come trascrizionale repressor 1 può servire ruoli inNPC (16)., Tuttavia, il numero di campioni dei singoli set di dati era relativamente piccolo (15,16). Nell’attuale studio, sono stati analizzati 3 set di dati e 53 DEG upregulated e 209 downregulated sono stati sottoposti a screening mediante analisi bioinformatica.,

I risultati di KEGG pathway di arricchimento analysisand ANDARE in funzione di annotazione ha rivelato che sovraregolati DEGs weremainly arricchito in ‘adesione cellulare’, ‘divisione cellulare’, ‘la mitosi,’ciclo cellulare mitotico’, ‘ECM-interazione recettore’ e ‘humanpapillomavirus infezione’, mentre downregolata del Mediterraneo sono stati mainlyinvolved in ‘axonemal dineina complesso assemblaggio di’, ‘del microtubule-basedmovement’, ‘metabolici’, ‘la malattia di Huntington’, ‘fluidshear stress’ e ‘l’aterosclerosi’ e ‘cancerogenesi chimica’.,Studi precedenti hanno dimostrato che upregulation orownregulation di geni specifici può influenzare l’invasione delle cellule NPC, metastasi, proliferazione e apoptosi (28-30).Questo risultato è coerente con il fatto che carcinoma cellinvasion e metastasi sono strettamente associati con celladhesion anormale e divisione cellulare (28-30).Inoltre, la proliferazione delle cellule tumorali e l’apoptosi sono strettamente associate ad anomalie nel ciclo cellulare mitotico (28-30)., Uno studio precedente ha indicato che le cellule tumorali del colon-retto interagiscono concellule stromali producendo componenti ECM, mediando il contatto diretto cellula-cellula e secernendo fattori di crescita (31). Inoltre, le evidenze esistenti hanno dimostrato che la modificazione del DNA cellulare e degli istoni è causata da intermedi delle vie metaboliche cellulari (32). Pertanto, l’analisi dei percorsi di segnalazione coinvolti può fornire nuove informazioni per comprendere la proliferazione delle cellule tumorali.

Nel presente studio è stata costruita una rete PPI per identificare i 10 geni hub più significativi., Questi erano i seguenti: DNALI1, DNAI2, CALM1, CCDC114, DNAH5, RSPH9,RSPH4A, NDC80, TYMS e CCDC39. DNALI1 era il gene hub esibendo il più alto grado di connettività. Peng et al (33) hanno rivelato che i livelli di mRNA di DNALI1 erano significativamente ridotti nei pazienti con mucosa nasale allergica rispetto ai controlli (P<0,05). Parris et al (34) hanno riferito che diversi tumori maligni con normali livelli di dosaggio genico hanno mostrato la downregulation di DNALI1,suggerendo che DNALI1 può essere un nuovo obiettivo terapeutico per lo sviluppo di farmaci cancerogeni., Il secondo gene hub identificato, DNAI2, che èanche la codifica delle proteine, è associato alla discinesia ciliaria primaria (PCD) (35). DNAI2 andforkhead box J1 sono marcatori cellulari ciliati (36). Il terzo gene hub, CALM1, è uno deigeni che codificano la proteina calmodulina (37). Kim et al (38) hanno condotto analisi del genoma su larga scala per il cancro al seno e i risultati hanno indicato che, come potenziale regolatore della proteina chinasi B, CALM1 era altamente espresso infosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi cancro al seno catalitico subunita-mutato., Inoltre, le proteine leganti il calciocalm1, caluminina e reticolocalbina 1, sono state significativamente upregulate nelle cellule tumorali irradiate, che sono state sottoposte a ipossia, indicando che questi mediatori svolgono un ruolo importante nel promuovere la sopravvivenza delle cellule tumorali durante l’ipossia (39). Simile a DNAI2, CCDC114 è uno dei geni associati alla PCD, in cui le mutazioni di perdita di funzione si traducono in PCD con malformazioni di lateralità che coinvolgono difetti cardiaci(40). L’assenza o la localizzazione di un altro gene hub, DNAH5, è un indicatore caratteristico per l’anomalia ciliare mobile nei polipi nasali (41)., I restanti cinque geni hub nello studio presente erano RSPH9, RSPH4A, NDC80, TYMS e CCDC39. Yoonet al (42) ha riferito che il pattern di metilazione theRSPH9 è un indicatore prognostico nei pazienti con carcinoma della vescica invasivo non muscolare. RSPH9 e RSPH4A sono geni della proteina testa radialspoke, in cui le mutazioni causano ciliarydyskinesia primaria con anomalie centrale-microtubular-pair (43). TYMS è un enzima chiave nella sintesi di denovo di 2′-deossitimidina-5′-monofosfato da2′-deossiuridina-5 ‘ – monofosfato (44)., Il CCDC39 e il CCDC40 sono stati identificati per la prima volta come mutazioni causali in pazienti con discinesia ciliare primariae sono probabilmente coinvolti nel reclutamento di tubulina glutamilasi nei flagelli (45), che non è stato identificato per essere associato allo sviluppo di NPC.

In conclusione, il presente studio ha condotto un’analisi bioinformatica completa dei DEG che possono essere coinvolti nella progressione degli NPC. I risultati possono fornire nuove intuizioni intotargets che possono essere utilizzati per la futura indagine di molecularmechanisms sottostante NPC., Tuttavia, le funzioni specifiche dei geni identificati in NPC dovrebbero essere confermate da ulteriori esperimenti molecolari biologici.

Riconoscimenti

Non applicabile.

Finanziamento

Non è stato ricevuto alcun finanziamento.

Disponibilità di dati e materiali

I set di dati utilizzati durante il presente studio sono disponibili dall’autore corrispondente su richiesta ragionevole.

Contributi degli autori

HMZ e QF hanno ideato e progettato lo studio. HMZ, QF, LXQ, BLL, LY e XH hanno eseguito l’analisi bioinformatica. LXQand BLL ha analizzato i dati. HMZ e QF hanno scritto il manoscritto., LY andXH ha esaminato e controllato il manoscritto. Tutti gli autori leggono eapprovato il manoscritto finale.

Approvazione etica e consenso per partecipare

Non applicabile.

Consenso del paziente alla pubblicazione

Non applicabile.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.,ochore complexcomponent

TYMS

thymidylate synthetase

CCDC39

coiled-coil domain containing 39

PCD

primary ciliary dyskinesia

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