La notizia della scorsa settimana che un secondo paziente potrebbe essere stato curato dall’HIV utilizzando un trapianto di midollo osseo da un donatore con resistenza all’HIV nota ha portato nuova attenzione a una mutazione genetica che molti ricercatori ritengono sia la chiave per porre fine

Il CCR5 delta 32 mutazione, che è stato scoperto più di 20 anni fa, disabilita il recettore CCR5 sulla superficie delle cellule bianche del sangue., L’HIV usa questo recettore quasi come una chiave lat si attacca ad esso per entrare nella cellula. Senza una versione funzionante di CCR5, l’HIV è essenzialmente bloccato dal sistema immunitario della persona. La mutazione è più comune tra le persone di origine nord europea. Circa il 10% delle persone in Europa e negli Stati Uniti ha ereditato questo da uno dei loro genitori, ma è protettivo solo nell ‘ 1% che sono omozigoti meaning il che significa che hanno ereditato un gene mutato da entrambi i loro genitori. Gli studi hanno dimostrato che questi individui hanno 100 volte meno probabilità di contrarre l’HIV se esposti al virus.,

In futuro, questo potrebbe essere la forza trainante dietro la terapia genica e vaccini, ma la mutazione ha un passato che è altrettanto affascinante. E ‘pre-date HIV da migliaia di anni, e gli scienziati non possono essere d” accordo sulle sue origini esatte. E ‘ stato anche al centro del dibattito etico dello scorso anno su una serie di gemelli che sono stati geneticamente modificati come embrioni utilizzando la tecnologia CRISPR.,

L’antica storia della mutazione CCR5 Delta 32

I genetisti dicono che la mutazione CCR5 delta 32 esisteva fino a 2.500 anni fa, ma allora probabilmente si è verificata solo in 1 su 20.000 europei, rispetto a 1 su 10 oggi. Credono che alcune malattie virali abbiano fornito la pressione di selezione necessaria per aumentare la frequenza della mutazione. In altre parole, c’erano focolai di un virus che aveva maggiori probabilità di uccidere le persone che non avevano questa mutazione, lasciando una percentuale più elevata di quelli con esso per vivere e riprodursi., Come questo processo si ripete in generazione dopo generazione, la mutazione diventa più comune. Naturalmente, questo virus non avrebbe potuto essere l’HIV, perché non si è sviluppato fino a secoli dopo.

Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che la peste bubbonica fosse il colpevole, ma è improbabile, perché è stata causata da un’infezione batterica, non da un virus., È stato anche suggerito il vaiolo, ma il defunto ricercatore Christopher Duncan dell’Università di Liverpool pensava che fosse improbabile, perché quel virus non si è sviluppato fino al 1600 which che, geneticamente parlando, non era abbastanza tempo fa per aver esercitato questa pressione di selezione.

Nel 2005, Duncan e la collega ricercatrice Susan Scott hanno utilizzato la modellazione al computer per determinare quali epidemie spiegherebbero perché la mutazione si trova in alte concentrazioni in Europa e Scandinavia ma raramente vicino al Mediterraneo., La loro ricerca indica le piaghe del Medioevo che colpirono l’Europa tra il 1340 e il 1660. Credevano che queste piaghe fossero focolai ricorrenti di una febbre emorragica virale letale che utilizzava CCR5 per entrare nel sistema immunitario degli antenati europei.

Duncan e Scott hanno detto che questo rappresenta una pressione di selezione sufficiente, perché ha avuto un impatto su più generazioni ed è stato letale al 100%. Inoltre, spiega il modello geografico della mutazione di oggi, perché questi focolai continuarono in luoghi come Ungheria, Polonia, Russia, Svezia e Copenaghen attraverso il 1700.,

Non tutti i ricercatori, tuttavia, sono d’accordo con questa conclusione. Per prima cosa, alcuni scienziati ritengono che, come la peste bubbonica, le piaghe del Medioevo erano batteriche e non virali.

Una più recente controversia CCR5

Nel novembre 2018, il ricercatore cinese He Jiankui, Ph. D., ha annunciato la nascita di ragazze gemelle da embrioni che erano stati geneticamente modificati per assomigliare a quelli con la mutazione CCR5 delta 32. Questa è stata la prima nascita da sette coppie HIV-discordanti che hanno cercato trattamenti di fertilità da Lui., In ogni coppia, il padre era sieropositivo e la madre era HIV negativo. Ha detto all’Associated Press di aver alterato gli embrioni non per proteggerli dall’HIV dai loro padri (il che è altamente improbabile), ma come un modo per proteggerli dall’HIV più tardi nella vita.

Non esiste uno studio pubblicato su questo lavoro, ma ha riferito che uno dei gemelli ha due geni alterati, che dovrebbero renderla resistente alla maggior parte dell’HIV. L’altro gemello ha un gene alterato, che non è sufficiente per la protezione.,

La comunità scientifica internazionale ha duramente criticato per questa ricerca, che hanno detto che era prematura e non necessaria. Per prima cosa, non conosciamo ancora tutti i potenziali effetti negativi di avere recettori CCR5 non funzionanti. C’è una ricerca, per esempio, che suggerisce che le persone con la mutazione sono più suscettibili al virus del Nilo occidentale.

L’editing genetico può anche portare a nuovi problemi chiamati effetti “fuori bersaglio” che potrebbero cambiare altre cose su come si sviluppano gli embrioni., Nessuno sa ancora quali potrebbero essere gli effetti imprevisti della disattivazione di CCR5, anche se alcune ricerche che sono uscite solo il mese scorso hanno scoperto che alterava la funzione cerebrale nei topi (in realtà migliorava la loro capacità motoria). Poiché ha alterato gli embrioni in una fase così precoce (prima che gli spermatozoi e le cellule uovo si sviluppino), qualsiasi effetto fuori bersaglio sarebbe stato portato nelle generazioni successive. Come Eric Topol, MD, il capo dello Scripps Research Translational Institute in California, ha detto all’Associated Press: “Questo è troppo prematuro. Abbiamo a che fare con le istruzioni operative di un essere umano. E ‘ una cosa importante.,”

Non è chiaro se abbia fornito un consenso informato sufficiente ai genitori quando ha descritto il progetto come un potenziale vaccino contro l’HIV. Molti lo accusano anche di fare questo particolare esperimento per dimostrare che l’editing genetico potrebbe essere fatto piuttosto che risolvere un vero problema nella vita degli individui. Anthony Fauci, medico legale.,, direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), ha detto alla rivista Science: “Ci sono così tanti modi per proteggersi in modo adeguato, efficiente e definitivo contro l’HIV che il pensiero di modificare i geni di un embrione per ottenere un effetto che si potrebbe facilmente fare in tanti altri modi nella mia mente è immorale.,”

I pazienti di Londra e Berlino

La controversia sugli studi di He suggerisce che ci vorranno anni prima che i ricercatori mainstream si sentano a proprio agio nell’usare la tecnologia di editing genetico per disabilitare il normale gene CCR5 negli embrioni e creare una generazione con immunità da HIV. Ma tutti gli occhi sono ancora su questa mutazione, perché ha giocato un ruolo chiave nel trattamento ricevuto da entrambi gli uomini che ora si pensa siano stati guariti dall’HIV.,

Gli uomini-indicati rispettivamente come paziente di Berlino e paziente di Londra-hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche come trattamento per il cancro. Questi trapianti sono progettati per sostituire le cellule danneggiate da malattie, infezioni o chemioterapia con cellule sane di un donatore in modo che il corpo del paziente possa essenzialmente ricostruire il suo sistema immunitario. In questi casi, i medici hanno scelto donatori con la mutazione CCR5 delta 32 nella speranza che quando il sistema immunitario ricostruito con le nuove cellule, potrebbe anche combattere l’HIV senza farmaci., Il trattamento, tuttavia, è molto intenso, in quanto richiede ai pazienti di uccidere prima le cellule del midollo esistenti con chemioterapia o radiazioni e di assumere farmaci per sopprimere il loro sistema immunitario in modo che non attacchi le cellule donatrici.

Il paziente di Berlino è stato successivamente identificato come Timothy Ray Brown e ora è stato HIV-free senza farmaci per 12 anni. Brown, che era in trattamento per la leucemia, al momento, è venuto vicino alla morte durante il suo trattamento ed è stato anche messo in un coma indotto dal punto di vista medico a un certo punto.,

I ricercatori hanno cercato per anni di replicare il successo che avevano con Brown, ma l’HIV continuava a tornare nei pazienti successivi. Alcuni temevano che il successo di Brown non fosse la prova che la mutazione CCR5 delta 32 fosse la chiave per trattare l’HIV come sperato, ma invece solo un colpo di fortuna causato da radiazioni intense, quasi fatali.

Poi, a marzo 2019, i ricercatori hanno annunciato il successo del paziente di Londra (che ha chiesto di non essere nominato). Ha ricevuto un trapianto di midollo osseo per trattare il linfoma di Hodgkin. Il suo trattamento è stato meno intenso di quello di Brown, e non è mai stato così malato., Ora è stato HIV-free senza farmaci per 18 mesi. Il paziente di Londra è uno dei pazienti 38 che hanno ricevuto un trattamento simile che sono attualmente seguiti da un gruppo di ricercatori. Un secondo paziente del gruppo è stato libero da HIV per quattro mesi.

Mentre gli esperti sono desiderosi di vedere come quei pazienti se la passano, sembra esserci consenso sul fatto che questo trattamento è troppo intenso per diventare sempre comune, specialmente in un’epoca in cui i farmaci possono rendere il virus non rilevabile e non trasmissibile.,

Tuttavia, il successo del paziente londinese è significativo, perché dimostra che il caso di Brown non è stato un colpo di fortuna e, come tale, pone l’attenzione esattamente su CCR5. Paula Cannon, Ph. D., un microbiologo molecolare che studia l’HIV presso la Keck School of Medicine della University of Southern California, ha detto alla rivista Wired: “C’è un bel menu di cose che potremmo fare ora., Ciò che questi due pazienti ci hanno mostrato è che attaccare il serbatoio delle cellule infette e allo stesso tempo fornire nuove e lucenti cellule immunitarie resistenti all’HIV può portare a una cura.”

Altri potenziali modi per sfruttare CCR5 Delta 32

Esiste già un farmaco chiamato maraviroc (Selzentry, Celsentri) che simula la mutazione legandosi al recettore CCR5, rendendo impossibile per l’HIV farlo. Come altri farmaci per l’HIV, tuttavia, questo farmaco deve essere assunto ogni giorno. I ricercatori sperano di creare una versione che potrebbe durare più a lungo.,

Due terapie geniche sviluppate utilizzando vecchi strumenti di editing genetico sono già in sperimentazione umana. Questi trattamenti alterano le cellule immunitarie nelle persone con HIV per distruggere i loro recettori CCR5, rendendo le cellule ingegnerizzate resistenti all’HIV. Altri studi che utilizzano strategie simili con le tecnologie CRISPR sono ancora nelle fasi precedenti. I ricercatori della Temple University hanno presentato alcuni dei loro risultati positivi dagli esperimenti con le scimmie anche la scorsa settimana.,

È anche importante notare che la mutazione CCR5 delta 32 non protegge da tutto l’HIV. Un paziente che ha avuto il trattamento del midollo osseo è stato successivamente trovato per avere una forma di HIV chiamata CXCR4-tropico, che utilizza un recettore diverso per entrare nelle cellule. I medici non sanno se il paziente ha contratto questo tipo di virus dopo il trattamento o se alcuni pazienti ospitano una piccola quantità di virus CXCR4-tropico che inizia a moltiplicarsi quando altri tipi di HIV non sono presenti.,

Questo è il motivo per cui la ricerca sull’HIV continua su molti fronti-dalla terapia genica ai test vaccinali alle nuove versioni iniettabili di terapie antiretrovirali che potrebbero fornire gli stessi risultati con solo un colpo mensile-solo alcuni dei quali si basano sulla mutazione CCR5 delta 32. Come ha detto a Popular Science Timothy Henrich, M. D., ricercatore sull’HIV presso l’Università della California, San Francisco: “Dobbiamo avere pazienza. Ci sono molte strategie, e sono in fase iniziale. Non dobbiamo arrenderci solo perché non abbiamo trovato una cura scalabile ed economica per tutti., Questo ci ricorda che il processo scientifico può essere lento, ma se fatto correttamente, possiamo fare progressi.”