Abstract and Introduction
Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX)-2 sono stati sviluppati con la speranza di produrre minori effetti collaterali gastrointestinali (GI) rispetto ai farmaci antinfiammatori non steroidei convenzionali (FANS). Subito dopo la loro introduzione sul mercato, le vendite di celecoxib e rofecoxib sono aumentate considerevolmente., La maggior parte di ciò è stata attribuita ai risultati degli studi Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) e Vioxx Gastrointestinal Outcome Research (VIGOR). Tuttavia, sono state notate diverse discrepanze nella presentazione dei risultati effettivi dello studio presentati alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e quelli utilizzati ai fini della pubblicazione su riviste scientifiche. Questi problemi sono stati discussi successivamente attraverso la comunicazione scientifica. Inoltre, con l’uso crescente di questi agenti, la prova dei loro effetti avversi sta venendo alla luce., La presente revisione mira a discutere le questioni di cui sopra, con particolare attenzione ai risultati delle prove di classe e VIGOR.
I FANS sono tra i farmaci più comunemente usati al mondo. Agiscono inibendo la COX, un enzima chiave nel metabolismo dell’acido arachidonico. L’enzima COX catalizza le fasi iniziali della conversione dell’acido arachidonico in vari eicosanoidi, tra cui prostaglandine (PGs) e trombossani. Un fattore importante che limita il loro uso è la tossicità GI, che va dalla dispepsia lieve all’ulcera peptica alla perforazione e al sanguinamento., Ciò deriva dall’interruzione indotta dai FANS delle attività protettive della PGE2 e della prostaciclina formate dalla COX nella mucosa gastrica.
Nel 1990, Fu e colleghi rilevarono una nuova proteina COX nei monociti stimolati dall’interleuchina, e un anno dopo, Kujubu e colleghi identificarono un gene con una notevole omologia alla COX-1. Ulteriori ricerche hanno dimostrato che questa nuova proteina COX-2 era un enzima inducibile con una maggiore espressione nell’infiammazione. D’altra parte, COX-1 è stato nominato un enzima “di pulizia” perché è stato espresso in modo costitutivo, con presenza relativamente onnipresente., È stato anche riconosciuto come la principale fonte di PGs citoprotettivo nella mucosa gastrica. Poiché i FANS convenzionali inibivano sia la COX-1 che la COX-2, è stato postulato che l’efficacia dei FANS (attribuibile all’inibizione della COX-2) potesse essere raggiunta senza tossicità GI (dovuta all’inibizione della COX-1).
Questa realizzazione ha riacceso gli sforzi dell’industria farmaceutica per produrre un FANS sicuro attraverso l’inibizione selettiva della COX-2, e questa classe di agenti (celecoxib e rofecoxib) è stata introdotta nel 1999., Nell’ottobre 2000, celecoxib e rofecoxib avevano vendite superiori a US billion 3 miliardi nei soli Stati Uniti e un volume di prescrizione superiore a 100 milioni per il periodo di 12 mesi che terminava nel luglio 2000. Inoltre, le vendite di celecoxib da sole sono aumentate da US million 2623 milioni nel 2000 a US million 3114 milioni nel 2001. La maggior parte del credito per questo aumento di oltre l ‘ 80% delle vendite potrebbe essere attribuito a uno studio ampiamente distribuito — CLASS, pubblicato su JAMA nel 2000., L’impatto dello studio può essere misurato dal fatto che circa 30.000 ristampe di CLASS sono state acquistate dall’editore, ed è stato citato più di 10 volte più frequentemente di qualsiasi altro articolo pubblicato nello stesso numero. Non meno influente è stato un altro processo, VIGOR, uno studio in doppio cieco condotto in 301 centri in 22 paesi. Entrambi questi studi hanno concluso che gli inibitori della COX-2 erano associati ad effetti avversi significativamente inferiori rispetto ai FANS convenzionali.
Queste conclusioni erano giustificate?, Gli inibitori della COX-2 sono davvero superiori nel profilo di sicurezza ai FANS più anziani? L’attuale revisione riassume il profilo degli effetti avversi degli inibitori della COX-2 poiché più reazioni avverse al farmaco (ADR) vengono attribuite agli inibitori della COX-2 con il loro uso crescente.