FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo Di Azione

Losartan Potassio

l’Angiotensina II è un potente vasocostrittore, il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina e fornire una componente importante nella fisiopatologia dell’ipertensione. Stimola anche aldosteronesecrezione dalla corteccia surrenale., Losartan e il suo principale metabolita attivo bloccano il vasocostrittore andaldosterone-secernenti effetti dell’angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell’angiotensina II al recettore theAT1 trovato in molti tessuti (ad esempio, muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale). C’è anche un AT2receptor trovato in molti tessuti, ma non è noto per essere associato con l’omeostasi cardiovascolare.Né losartan né il suo principale metabolita attivo presentano alcuna attività agonista parziale sul recettore AT1 ed entrambi hanno un’affinità molto maggiore (circa 1000 volte) per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2.,Studi di legame in vitro indicano che losartan è un inibitore reversibile e competitivo del recettore AT1. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più potente in peso di losartan e sembra essere un inibitore reversibile e non competitivo del recettore AT1.

Né losartan né il suo metabolita attivo inibiscono l’ACE (chininasi II, l’enzima che converte l’angiotensina angi angiotensina II e degrada la bradichinina), né si legano o bloccano altri recettori ormonali o ionocanali noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.,

Idroclorotiazide

L ‘ idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali dell’elettroltereassorbimento, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti.Indirettamente, l ‘azione diuretica dell’ idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, con conseguente aumento dell ‘ attività della plasma renina, aumento della secrezione di aldosterone, aumento della perdita urinaria di potassio e diminuzione del potassio sierico., Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II, cosìla somministrazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici. Il meccanismo dell ‘ effetto antipertensivo dei tiazidici non è noto.

Farmacodinamica

Losartan Potassium

Losartan inibisce l’effetto pressorio delle infusioni di angiotensina II (così come di angiotensina I). Una dose di 100 mginhibits l’effetto pressorio da circa 85% al picco con inibizione di 25-40% che persiste per 24 ore., La rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II provoca un raddoppio a triplicazione dell’attività della renina plasmatica e conseguente aumento della concentrazione plasmatica dell’angiotensina II nei pazienti ipertesi. Losartan non influenzala risposta alla bradichinina, mentre gli ACE-inibitori aumentano la risposta alla bradichinina. Le concentrazioni di aldosteroneplasma diminuiscono dopo la somministrazione di losartan. Nonostante l’effetto di losartan sulla secrezione di aldosterone, è stato osservato un effetto molto limitato sul potassio sierico.,

L’effetto di losartan è sostanzialmente presente entro una settimana, ma in alcuni studi il massimo effectoccurred in 3-6 settimane. Negli studi di follow-up a lungo termine (senza controllo placebo) l’effetto di losartan sembrava essere mantenuto fino a un anno. Non vi è alcun apparente effetto di rimbalzo dopo un brusco ritiro di losartan. Non vi è stata sostanzialmente alcuna variazione della frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con losartan negli studi clinici controllati.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

Corticosteroidi, ACTH o glicirrizina (presenti nella liquirizia) – esaurimento elettrolitico intensificato, in particolarehypokalemia.

Ammine pressorie (ad esempio, noradrenalina) – possibile riduzione della risposta alle ammine pressorie ma non sufficiente a precluderne l’uso.

Farmacocinetica

Losartan Potassium

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce un sostanziale primo passmetabolismo. La biodisponibilità sistemica di losartan è di circa il 33%., Le concentrazioni massime medie di osartan e del suo metabolita attivo sono raggiunte rispettivamente in 1 ora e in 3-4 ore. Mentre le concentrazioni massime di losartan e del suo metabolita attivo sono approssimativamente uguali, l’AUC (area sotto la curva) del metabolita è circa 4 volte più grande di quella di losartan. Un pasto rallenta l ‘assorbimento di osartan e diminuisce la sua Cmax, ma ha solo effetti minori sull’ AUC di losartan o sull ‘ AUC del metabolite (diminuzione del~10%). La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo è lineare condose orali di losartan fino a 200 mg e non cambiano nel tempo.,

Distribuzione

Il volume di distribuzione di losartan e del metabolita attivo è di circa 34 litri e12 litri, rispettivamente. Sia losartan che il suo metabolita attivo sono altamente legati alle proteine plasmatiche,principalmente all’albumina, con frazioni plasmatiche libere rispettivamente dell ‘ 1,3% e dello 0,2%. Il legame con le proteine plasmatiche è costante nell’intervallo di concentrazione raggiunto con le dosi raccomandate. Studi sui ratti indicano chelosartan attraversa male la barriera emato-encefalica, se non del tutto.,

Metabolismo

Losartan è un agente attivo per via orale che subisce un sostanziale metabolismo di primo passaggio dagli enzimi del citocromo P450. Viene convertito, in parte, in un metabolita attivo dell’acido carbossilico che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina II che segue il trattamento con losartan. Circa il 14% di una dose somministrata per via orale di losartan viene convertita nel metabolita attivo. Oltre all’attivometabolita dell’acido carbossilico, si formano diversi metaboliti inattivi., Studi in vitro lo indicanoil citocromo P450 2C9 e 3A4 sono coinvolti nella biotrasformazione di losartan nei suoi metaboliti.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale di losartan e del metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 mL/min, con clearance renale rispettivamente di circa 75 mL/min e 25 mL / min. L’emivita finale di losartan è di circa 2 ore e del metabolita è di circa 6-9 ore. Dopo dosesof singolo losartan amministrato oralmente, circa 4% della dose è excreted immodificato nell’urina e circa 6% isexcreted in urina come metabolite attivo., L’escrezione biliare contribuisce all’eliminazione di losartan e dei suimetaboliti. A seguito di losartan marcato con 14C per via orale, circa il 35% della radioattività viene recuperato nelle urine e circa il 60% nelle feci. A seguito di una dose endovenosa di losartan marcato con 14C, circa il 45% della radioattivitàè recuperato nelle urine e il 50% nelle feci. Né losartan né il suo metabolita si accumulano in plasmaupon ripetute monosomministrazioni giornaliere.

Idroclorotiazide

L ‘ idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminata rapidamente per via renale., Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, è stato osservato che l’emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata entro 24 ore.L ‘ idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera emato-encefalica ed è escreta nel latte materno.

Popolazioni speciali

Geriatrica e Sesso

La farmacocinetica di Losartan è stata studiata negli anziani (65-75 anni) e in entrambi i sessi.Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono simili negli anziani e nei giovaniipertensivi., Le concentrazioni plasmatiche di losartan erano circa due volte più alte nei pazienti ipertesi di sesso femminile rispetto ai pazienti ipertesi di sesso maschile, ma le concentrazioni del metabolita attivo erano simili nei maschi e nelle femmine.

Razza

Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate .

Insufficienza epatica

Dopo somministrazione orale in pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono state, rispettivamente, 5 volte e circa 1,7 volte quelle nei giovani volontari maschi., Rispetto ai soggetti normali, la clearance plasmatica totale di losartan nei pazienti con insufficienza epatica era inferiore di circa il 50% e la biodisponibilità orale era circa raddoppiata. La dose iniziale più bassa di losartan raccomandata per l’uso in pazienti con compromissione epatica non può essere somministrata usando Hyzaar. Il suo uso in tali pazienti come mezzo di titolazione di losartan è, perciò, non raccomandato .,

Insufficienza Renale

Losartan

in Seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche e AUCs di losartan e del suo metabolita attivo areincreased del 50-90% nei pazienti con lieve (clearance della creatinina da 50 a 74 mL/min) o moderata(clearance della creatinina da 30 a 49 mL/min) insufficienza renale. In questo studio, la clearance renale è stata ridotta del 55-85% sia per losartan che per il suo metabolita attivo in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.Né losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.,

Idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale, l ‘AUC dell’ idroclorotiazide aumenta rispettivamente del 70 e del 700% nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata. In questo studio, la clearance renale dell ‘idroclorotiazide è diminuita del 45% e dell’ 85% nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata,rispettivamente.

Utilizzare i consueti regimi di terapia con HYZAAR purché la clearance della creatinina del paziente sia maggiore di 30 ml / min., La sicurezza e l’efficacia di HYZAAR in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) non sono state stabilite .

Interazioni farmacologiche

Losartan Potassium

Non sono state riscontrate interazioni farmacologiche clinicamente significative negli studi di losartan potassium conidroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina e fenobarbital. Tuttavia, è stata dimostrata la rifampicina per ridurre l ‘ AUC di losartan e del suo metabolita attivo rispettivamente del 30% e del 40%., Il fluconazolo, aninibitore del citocromo P450 2C9, ha ridotto l ‘AUC del metabolita attivo di circa il 40%, ma ha aumentato l’ AUC di losartan di circa il 70% a seguito di dosi multiple. La conversione di losartan al suo metabolita attivo dopo somministrazione endovenosa non è influenzata dal ketoconazolo, un inibitore diP450 3A4.L ‘AUC del metabolita attivo dopo losartan orale non è stata influenzata dall’ eritromicina, aninibitore di P450 3A4, ma l ‘ AUC di losartan è stata aumentata del 30%.,

Le conseguenze farmacodinamiche dell ‘ uso concomitante di losartan e degli inibitori del P450 2C9 non sono state esaminate. I soggetti che non metabolizzano losartan a metabolita attivo hanno dimostrato di avere un difetto aspecifico e raro nel citocromo P450 2C9. Questi dati suggeriscono che la conversione di losartan al suo metabolita attivo è mediata principalmente da P450 2C9 e non da P450 3A4.,

Studi clinici

Losartan in monoterapia

Riduzione del rischio di ictus

Lo studio LIFE è stato uno studio multinazionale, in doppio cieco, a confronto con osartan e atenololo in 9193 pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata mediante ECG.I pazienti con infarto miocardico o ictus entro sei mesi prima della randomizzazione sono stati esclusi.I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una volta al giorno losartan 50 mg o atenololo 50 mg. Se la pressione arteriosa obiettivo(<140/90 mmHg) non è stata raggiunta, idroclorotiazide (12.,5 mg) è stato aggiunto prima e, se necessario, thedose di losartan o atenololo è stato poi aumentato a 100 mg una volta al giorno. Se necessario, al regime di trattamento sono stati aggiunti altri trattamenti antipertensivi (ad esempio, aumento della dose di idroclorotiazide a 25 mg o aggiunta di un’altra terapia diuretica, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti o agenti ad azione centrale, ma non aceinibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti) per raggiungere la pressione arteriosa globale.,

Nel tentativo di controllare la pressione arteriosa, i pazienti in entrambi i bracci dello studio LIFE sono stati somministrati in concomitanza di idroclorotiazide la maggior parte del tempo in cui erano in trattamento con il farmaco in studio (73,9% e 72,4% dei giorni rispettivamente nel braccio thelosartan e atenololo).

Dei pazienti randomizzati, 4963 (54%) erano di sesso femminile e 533 (6%) erano neri. L’età media era di 67 anni con 5704 (62%) età ≥65 anni. Al basale, 1195 (13%) avevano diabete, 1326 (14%) avevano sistolipertensione isolata, 1469 (16%) avevano malattia coronarica e 728 (8%) avevano malattia cerebrovascolare.,La pressione arteriosa media al basale è stata di 174/98 mmHg in entrambi i gruppi di trattamento. La durata media del follow-up era di 4,8 anni. Alla fine dello studio o all’ultima visita prima di un endpoint primario, il 77% del gruppo trattato con losartan e il 73% del gruppo trattato con atenololo stavano ancora assumendo farmaci in studio. Dei pazienti che assumevano ancora il farmaco in studio, le dosi medie di losartan e atenololo erano entrambe circa 80 mg / die, e il 15% assumeva atenololo o losartan in monoterapia, mentre il 77% riceveva anche idroclorotiazide(ad una dose media di 20 mg/die in ciascun gruppo)., La riduzione della pressione arteriosa misurata alla valle era simile per entrambi i gruppi di trattamento, ma la pressione arteriosa non è stata misurata in nessun altro momento della giornata. Alla fine dello studio o all’ultima visita prima di un endpoint primario, la pressione arteriosa media era di 144,1/81,3 mmHg per il gruppo trattato con losartan e di 145,4/80,9 mmHg per il gruppo trattato con atenololo .

L’endpoint primario era la prima comparsa di morte cardiovascolare, ictus non fatale o infarto non fatale., I pazienti con eventi non fatali sono rimasti nello studio, in modo che ci fosse anche un esame del primo evento di ogni tipo anche se non era il primo evento (ad esempio, un ictus dopo infarto miocardico aninitial sarebbe contato nell’analisi di ictus). Il trattamento con losartan ha portato ad una riduzione del 13% (p=0,021) del rischio dell’endpoint primario rispetto al gruppo atenololo; questa differenza era principalmente il risultato di un effetto sull’ictus fatale e non fatale. Trattamento con losartanridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001).,

Losartan Potassium-Hydrochlorothiazide

I 3 studi controllati su losartan e idroclorotiazide hanno incluso oltre 1300 pazienti che hanno valutato l ‘ efficacia antipertensiva di varie dosi di losartan (25, 50 e 100 mg) e della concomitantidroclorotiazide (6,25, 12,5 e 25 mg). Uno studio fattoriale ha confrontato l’associazione dimosartan/idroclorotiazide 50/12, 5 mg con i suoi componenti e placebo. L ‘associazione dilosartan/idroclorotiazide 50/12, 5 mg ha dato luogo ad una risposta sistolica/diastolica aggiustata per placebo approssimativamente addizionale (15,5/9,0 mmHg per l’ associazione rispetto a 8.,5/5, 0 mmHg per losartanalone e 7,0/3,0 mmHg per idroclorotiazide da sola). Un altro studio ha esaminato la relazione dose-risposta di varie dosi di idroclorotiazide (6,25, 12,5 e 25 mg) o placebo su uno sfondo di losartan (50 mg) in pazienti non adeguatamente controllati (pressione diastolica seduta 93-120 mmHg) con losartan (50 mg) da solo., Il terzo studio ha esaminato la relazione dose-risposta divarie dosi di losartan(25, 50 e 100 mg) o placebo su uno sfondo di idroclorotiazide (25 mg) in pazienti non adeguatamente controllati (SiDBP 93-120 mmHg) con idroclorotiazide (25 mg)da sola. Questi studi hanno mostrato una risposta antipertensiva aggiuntiva a valle (24 ore dopo la somministrazione) di idroclorotiazide 12,5 o 25 mg aggiunti a losartan 50 mg di 5,5/3,5 e 10,0/6,0 mmHg, rispettivamente.Allo stesso modo, si è verificata una risposta antipertensiva aggiuntiva a valle quando losartan 50 o 100 mg è stato aggiunto a idroclorotiazide 25 mg di 9,0/5.,5 e 12,5 / 6,5 mmHg, rispettivamente. Non c’era alcun significativoeffetto sulla frequenza cardiaca.

Non vi è stata alcuna differenza nella risposta negli uomini e nelle donne o nei pazienti di età superiore o inferiore ai 65 anni.

I pazienti neri hanno avuto una risposta all ‘ idroclorotiazide maggiore rispetto ai pazienti non neri e una risposta minore a losartan. La risposta complessiva alla combinazione è stata simile per i pazienti neri e non neri.,

Ipertensione Grave (SiDBP ≥110 MmHg)

La sicurezza e l’efficacia di HYZAAR come terapia iniziale per l’ipertensione grave (definita come media SiDBP≥110 mmHg confermato in 2 diverse occasioni di sconto tutti terapia antipertensiva) è stato studiato in un 6-weekdouble-cieco, randomizzato, multicentrico di studio. I pazienti sono stati randomizzati a losartan eidroclorotiazide (50/12, 5 mg, una volta al giorno) o a losartan (50 mg, una volta al giorno) e seguiti per la risposta alla pressione sanguigna. I pazienti sono stati titolati ad intervalli di 2 settimane se il loro SiDBP non ha raggiunto l ‘ obiettivo(<90 mmHg)., I pazienti in terapia di associazione sono stati titolati da losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg a losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (titolazione fittizia per mantenere il cieco) tolosartan 100 mg / idroclorotiazide 25 mg. I pazienti in monoterapia sono stati titolati da losartan 50 mg a losartan 100 mg a losartan 150 mg, secondo necessità. L’endpoint primario era un confronto a 4 settimane dipazienti che avevano raggiunto la pressione arteriosa diastolica obiettivo (valle SiDBP < 90 mmHg).

Lo studio ha arruolato 585 pazienti, inclusi 264 (45%) donne, 124 (21%) neri e 21 (4%) di età ≥65 anni., La pressione arteriosa media al basale per la popolazione totale era di 171/113 mmHg. L’età media era di 53 anni. Dopo 4 settimane di terapia, il SiDBP medio era inferiore di 3,1 mmHg e il SiSBP medio era inferiore di 5,6 mmHg nel gruppo trattato con HYZAAR. Di conseguenza, una percentuale maggiore dei pazienti suHYZAAR ha raggiunto la pressione diastolica target (17,6% per HYZAAR, 9,4% per losartan; p=0,006).Tendenze simili sono state osservate quando i pazienti sono stati raggruppati in base al sesso, alla razza o all’età (<, ≥ 65).,

Dopo 6 settimane di terapia, più pazienti che hanno ricevuto il regime di associazione hanno raggiunto la pressione diastolica target rispetto a quelli che hanno ricevuto il regime di monoterapia (29,8% contro 12,5%).