Discussione
Le delezioni terminali del cromosoma 15q sono eventi rari o raramente diagnosticati. Sono stati descritti solo pochi casi di delezioni distali de novo del cromosoma 15q senza formazione di anelli e la stragrande maggioranza è stata caratterizzata da bande standard che producono solo punti di interruzione nell’intervallo da 15q24 a 15q26. Descriviamo qui un nuovo caso di cancellazione del terminale 15q26., Anche con l’analisi cromosomica ad alta risoluzione, è stato difficile determinare la dimensione esatta della delezione. Pertanto, abbiamo utilizzato diversi approcci citogenetici molecolari come CGH e FISH con cloni YAC e sonde telomeriche disponibili in commercio per perfezionare la regione cromosomica eliminata nella banda cromosomica 15q26. Tuttavia, anche con l’indagine citogenetica molecolare, era impossibile distinguere tra una delezione interstiziale e una delezione terminale., Il risultato dell’analisi FISH con YAC da subtelomere di 15q (Telvision, D15S936) ha mostrato chiaramente una delezione sul aberrante 15, mentre un segnale può essere rilevato su entrambi i cromosomi 15 con il telomerica ripetitivo sonda (TTAGGG)n.
Pertanto, non può essere indicato se la sequenza telomerica (TTAGGG)n in corrispondenza dell’estremità distale della eliminati cromosoma 15 è stato il cromosoma paterno, o se deriva da un altro cromosoma da una traslocazione., Nuovi studi sulle delezioni terminali suggeriscono anche che l’aggiunta di telomeri de novo potrebbe verificarsi mediata dalla telomerasi o da meccanismi basati sulla ricombinazione.17 Oltre alla caratterizzazione della dimensione della cancellazione mediante ibridazione in situ, l’intervallo eliminato è stato determinato dall’analisi dei microsatelliti. Questi studi hanno dimostrato che il cromosoma 15 cancellato de novo era di origine paterna. Questo risultato è coerente con l’origine paterna nel caso descritto da Roback et al.,5
La maggior parte dei pazienti con delezioni di 15q distale ha ritardo della crescita intrauterina (IUGR), microcefalia, faccia e orecchie anormali, micrognazia, palato arcuato alto, anomalie renali, ipoplasia polmonare, incapacità di prosperare, ritardo dello sviluppo e ritardo mentale.5Parte dalle traslocazioni cromosomiche sbilanciate che coinvolgono sindromi distali 15q e cromosomi ad anello 15, ci sono solo sette pazienti precedentemente descritti con delezioni de novo del braccio lungo distale del cromosoma 15.,1-7 La maggior parte di questi pazienti ha avuto delezioni interstiziali con diversi punti di interruzione che indicano che la discordanza fenotipica osservata probabilmente deriva da differenze nelle dimensioni e nella localizzazione del materiale eliminato.
Analogamente ai pazienti con delezione distale di 15q, molti pazienti con sindrome del cromosoma 15 ad anello mostravano sintomi come IUGR, ritardo mentale e microcefalia, ma più frequentemente avevano una faccia triangolare, ipertelorismo, macchie di café au lait, criptorchidismo, anomalie cardiache e brachidattilia.,18
Al meglio delle nostre conoscenze ci sono solo due casi comparabili al nostro paziente con una delezione di 15q26.1 (tabella 2) che sono stati studiati con tecniche genetiche molecolari.5618questi pazienti e il nostro paziente condividono ritardo della crescita intrauterina, scarsa crescita e sviluppo e anomalie minori del viso. La bambina descritta da Siebler et al6 aveva anche una faccia triangolare e una brachidattilia e mostrava caratteristiche di pazienti con sindrome del cromosoma 15 ad anello e delezione di 15q26.1. Malformazioni renali sono state riportate solo nel caso di Roback et al5 e nel nostro caso., Il paziente di Robacket al aveva anche ipoplasia polmonare, mentre il nostro paziente soffriva di un difetto cardiaco complesso. Le difficoltà di alimentazione, come nel nostro paziente, sono state segnalate in quattro casi su sette.
Solo un paio di geni sono stati mappati fino ad oggi nella parte distale del cromosoma 15, uno dei quali è IGF1R (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). È stato proposto che l’aploinsufficienza del gene IGF1R, che è stato assegnato a 15q25-q26, 19 possa svolgere un ruolo nella carenza di crescita osservata in pazienti con delezioni distali di 15q25-26. Robacket al5 ha perfezionato la mappatura dell’IGF1R distale a 15q26.,1 mediante mappatura eliminazione. Questi risultati sono stati corroborati dall’analisi Southern blot di due pazienti con delezioni di 15q26.1.6 Il locus del gene TheIGF1R si trova fisicamente tra i marcatori STS D15S107 e D15S87. 16 Pertanto,IGF1R viene eliminato anche nel nostro paziente che ha mostrato un ritardo di crescita estremo pre e postnatale.
Peoples et al16 hanno studiato cinque bambini con cromosomi ad anello de novo 15 con punti di interruzione in 15q26.3 mostrando monozigosità dell’IGF1Rgene in tre di essi., Questi tre bambini hanno avuto un ritardo di crescita significativamente più grave nei primi anni di vita rispetto a un paziente che ha mantenuto il gene IGF1R sul cromosoma ad anello. Questi dati supportano una correlazione tra monozigosi per il gene IGF1R e grave ritardo di crescita nella prima infanzia, mentre i pazienti che hanno conservato due copie del gene IGF1R mostrano un ritardo di crescita più lieve.20
Gli studi in vitro dei fibroblasti dei due pazienti descritti da Siebler et al6 hanno mostrato che l’espressione del recettore IGF1 era diminuita, mentre non c’era evidenza di compromissione della risposta a IGF1., Pertanto, Siebleret al6 ha suggerito che il ritardo di crescita potrebbe non essere correlato alla monozigosità forIGF1R. Tuttavia, gli autori hanno ammesso che l’estrapolazione dai risultati nei fibroblasti cutanei alla situazione in vivo è difficile.
De Lacerda et al21 sono stati i primi a descrivere studi in vitro e in vivo su un paziente con sindrome del cromosoma 15 ad anello e monozigosi forIGF1R. La bambina ha mostrato insufficienza di crescita prenatale e grave postnatale, una faccia leggermente triangolare, palato ad arco alto, macchie di café au lait e sviluppo psicomotorio ritardato., I fibroblasti del paziente hanno mostrato una risposta di crescita in vitro all’aggiunta di IGF1, simile a quella dei fibroblasti di controllo. Al contrario, il trattamento del bambino con IGF1 umano ricombinante a breve termine (rhIGF1) non ha causato alcuna riduzione significativa dell’escrezione urinaria di azoto ureico, solo un aumento del 60% dell’escrezione di calcio e nessuna diminuzione significativa della secrezione di GH. Pertanto, gli autori hanno suggerito che il ritardo di crescita potrebbe essere il risultato dell’assenza di un allele IGF1R a causa della resistenza in vivo a IGF1.,
Gli studi sugli effetti di IGF1R nel sistema cardiovascolare possono sostenere questa ipotesi. Questi dati hanno mostrato la prova che IGF1 è un regolatore essenziale della crescita dello sviluppo e svolge un ruolo importante nello sviluppo cardiovascolare.22 Una varietà di fattori di crescita upregulate IGF1R sulle cellule muscolari lisce vascolari ed i dati supportano il concetto che il numero di IGF1R per cellula è un fattore importante per la risposta di crescita cellulare.
Pertanto, la monozigosità per IGF1R sarebbe la migliore spiegazione per il difetto cardiaco complesso visto nel nostro paziente., Pertanto, oltre al grave ritardo della crescita, la monozigosità di forIGF1R potrebbe essere un fattore di rischio per lo sviluppo di difetti cardiaci complessi.