Randomizzazione

La randomizzazione si riferisce al processo di assegnazione casuale dei partecipanti allo studio a gruppi sperimentali o di controllo in modo tale che ogni partecipante abbia la stessa probabilità di essere assegnato a un dato gruppo.10 Lo scopo principale della randomizzazione è eliminare il bias di selezione e bilanciare i fattori confondenti noti e sconosciuti al fine di creare un gruppo di controllo il più simile possibile al gruppo di trattamento.,

I metodi per assegnare casualmente i partecipanti ai gruppi, che limitano il bias, includono l’uso di una tabella di numeri casuali e un programma per computer che genera numeri casuali. I metodi di assegnazione che sono inclini a bias includono l’assegnazione alternata o l’assegnazione per data di nascita o numero di ammissione ospedaliera.10

In studi clinici molto ampi, la semplice randomizzazione può portare ad un equilibrio tra i gruppi nel numero di pazienti assegnati a ciascuno dei gruppi e nelle caratteristiche dei pazienti. Tuttavia, negli studi “più piccoli” questo potrebbe non essere il caso., La randomizzazione e la stratificazione dei blocchi sono strategie che possono essere utilizzate per aiutare a garantire l’equilibrio tra i gruppi in termini di dimensioni e caratteristiche del paziente.11

Randomizzazione a blocchi

La randomizzazione a blocchi può essere utilizzata per garantire un equilibrio nel numero di pazienti assegnati a ciascuno dei gruppi nello studio. I partecipanti sono considerati in blocchi di, diciamo, quattro alla volta., L’utilizzo di una dimensione del blocco di quattro per due bracci di trattamento (A e B) porterà a sei possibili arrangiamenti di due As e due Bs (blocchi):

AABB BBAA ABAB BABA ABBA BAAB

Una sequenza numerica casuale viene utilizzata per selezionare un particolare blocco, che determina l’ordine di allocazione per i primi quattro soggetti. Allo stesso modo, il gruppo di trattamento viene assegnato ai successivi quattro pazienti nell’ordine specificato dal successivo blocco selezionato casualmente.,

Stratificazione

Mentre la randomizzazione può aiutare a rimuovere il bias di selezione, non sempre garantisce che i gruppi saranno simili per quanto riguarda le caratteristiche importanti del paziente.12 In molti studi, sono noti importanti fattori prognostici prima dello studio. Un modo per cercare di garantire che i gruppi siano il più identici possibile è generare elenchi di randomizzazione a blocchi separati per diverse combinazioni di fattori prognostici. Questo metodo è chiamato stratificazione o campionamento a blocchi stratificati., Ad esempio, in uno studio di nutrizione enterale nell’induzione della remissione nella malattia di Crohn attiva, i potenziali fattori di stratificazione potrebbero essere l’attività della malattia (indice di attività della malattia di Crohn pediatrico (PCDAI) ⩽25 v >25) e la posizione della malattia (coinvolgimento dell’intestino tenue v nessun coinvolgimento dell’intestino tenue)., Un insieme di blocchi potrebbe essere generato per quei pazienti che hanno PCDAI ⩽25 e hanno piccolo intestino malattia; coloro che hanno PCDAI ⩽25 e non del piccolo intestino malattia; coloro che hanno PCDAI >25 e hanno piccolo intestino malattia; e coloro che hanno PCDAI >25 e non del piccolo intestino malattia.

Allocazione occultamento

Allocazione occultamento è una tecnica che viene utilizzata per aiutare a prevenire bias selezione nascondendo la sequenza di allocazione da coloro che assegnano i partecipanti ai gruppi di intervento, fino al momento dell’assegnazione., La tecnica impedisce ai ricercatori di influenzare consapevolmente o inconsciamente quali partecipanti sono assegnati a un determinato gruppo di intervento. Ad esempio, se la sequenza di randomizzazione mostra che il paziente numero 9 riceverà il trattamento A, l’occultamento dell’allocazione rimuoverà la capacità dei ricercatori o di altri operatori sanitari di manovrare per posizionare un altro paziente nella posizione 9.,

In un recente studio osservazionale, Schulz et al hanno dimostrato che negli studi in cui l’allocazione non è stata nascosta, le stime dell’effetto del trattamento sono state esagerate di circa il 41% rispetto a quelle che hanno riportato un’adeguata allocazione occultamento.13

Un modo comune per nascondere l’allocazione consiste nel sigillare ogni singola assegnazione in una busta opaca.10 Tuttavia, questo metodo può presentare degli svantaggi e la randomizzazione a distanza è generalmente preferita.14 La randomizzazione a distanza significa che la sequenza di assegnazione deve essere completamente rimossa da coloro che effettuano le assegnazioni., L’investigatore, al momento del reclutamento di un paziente, telefona a un servizio centrale di randomizzazione che rilascia l’assegnazione del trattamento.

Sebbene un RCT dovrebbe, in teoria, eliminare il bias di selezione, ci sono casi in cui può verificarsi bias.15 Non si deve presumere che una metodologia di prova è valida solo perché si afferma di essere un RCT. Qualsiasi pregiudizio di selezione in un RCT invalida la progettazione dello studio e rende i risultati non più affidabili di uno studio osservazionale., Come Torgesson e Roberts hanno suggerito, i risultati di un presunto RCT che ha avuto la sua randomizzazione compromessa da, diciamo, scarsa allocazione occultamento può essere più dannoso di uno studio esplicitamente non randomised, come bias in quest’ultimo è riconosciuto e l’analisi statistica e la successiva interpretazione potrebbe aver preso questo in considerazione.14

Accecante

Negli studi clinici esiste sempre il rischio che la percezione dei vantaggi di un trattamento rispetto ad un altro possa influenzare i risultati, portando a risultati parziali., Ciò è particolarmente importante quando vengono utilizzate misure di risultato soggettivo. I pazienti che sono consapevoli che stanno ricevendo quello che credono di essere un nuovo trattamento costoso possono riferire di essere meglio di quello che realmente sono. Il giudizio di un medico che si aspetta che un particolare trattamento sia più efficace di un altro può essere offuscato a favore di ciò che percepisce come il trattamento più efficace. Quando le persone che analizzano i dati sanno quale gruppo di trattamento era quale, può esserci la tendenza a” analizzare eccessivamente ” i dati per eventuali differenze minori che potrebbero supportare un trattamento.,

La conoscenza del trattamento ricevuto potrebbe anche influenzare la gestione dei pazienti durante lo studio, e questo può essere una fonte di pregiudizi. Ad esempio, potrebbe esserci la tentazione per un medico di dare più cura e attenzione durante lo studio ai pazienti che ricevono ciò che percepisce come il trattamento meno efficace al fine di compensare gli svantaggi percepiti.

Per controllare questi pregiudizi, può essere intrapreso”accecamento”., Il termine accecamento (a volte chiamato mascheramento) si riferisce alla pratica di impedire ai partecipanti allo studio, agli operatori sanitari e a coloro che raccolgono e analizzano i dati di sapere chi è nel gruppo sperimentale e chi è nel gruppo di controllo, al fine di evitare che vengano influenzati da tali conoscenze.16 È importante che gli autori di articoli che descrivono RCT dichiarino chiaramente se i partecipanti, i ricercatori o i valutatori dei dati erano o non erano a conoscenza del trattamento assegnato.,

In uno studio in cui i partecipanti non conoscono i dettagli del trattamento ma i ricercatori lo fanno, viene utilizzato il termine “singolo cieco”. Quando sia i partecipanti che i raccoglitori di dati (operatori sanitari, investigatori) sono tenuti all’oscuro del trattamento assegnato, viene utilizzato il termine “doppio cieco”. Quando, raramente, i partecipanti allo studio, i raccoglitori di dati e i valutatori di dati come gli statistici sono tutti accecati, lo studio viene definito “triplo cieco”.5

Studi recenti hanno dimostrato che l’accecamento dei pazienti e degli operatori sanitari impedisce il bias., Gli studi che non erano in doppio cieco hanno prodotto stime più ampie degli effetti del trattamento rispetto agli studi in cui gli autori hanno riportato un doppio accecamento (i rapporti di probabilità sono esagerati, in media, del 17%).17

Va notato che, sebbene l’accecamento aiuti a prevenire i pregiudizi, il suo effetto nel farlo è più debole di quello dell’occultamento dell’allocazione.17 Inoltre, a differenza dell’occultamento dell’allocazione, l’accecamento non è sempre appropriato o possibile., Ad esempio, in uno studio randomizzato controllato in cui si sta confrontando la nutrizione enterale con i corticosteroidi nel trattamento di bambini con malattia di Crohn attiva, potrebbe essere impossibile per i partecipanti ciechi e gli operatori sanitari all’intervento assegnato, anche se potrebbe essere ancora possibile accecare coloro che analizzano i dati, come gli statistici.

Intenzione di trattare l’analisi

Come affermato in precedenza, la validità di un RCT dipende molto dal processo di randomizzazione., La randomizzazione assicura che i fattori confondenti noti e sconosciuti al basale si bilancino nel gruppo di trattamento e nel gruppo di controllo. Tuttavia, dopo la randomizzazione, è quasi inevitabile che alcuni partecipanti non completino lo studio per qualsiasi motivo. I partecipanti possono deviare dal protocollo previsto a causa di diagnosi errate, non conformità o ritiro. Quando tali pazienti sono esclusi dall’analisi, non possiamo più essere sicuri che importanti fattori prognostici di base nei due gruppi siano simili. Quindi la logica principale per l’allocazione casuale viene sconfitta, portando a potenziali pregiudizi.,

Per ridurre questo pregiudizio, i risultati dovrebbero essere analizzati su una base di “intenzione di trattare”.

L’analisi dell’intenzione di trattare è una strategia nella conduzione e nell’analisi di studi randomizzati controllati che assicura che tutti i pazienti assegnati al gruppo di trattamento o al gruppo di controllo siano analizzati insieme come rappresentanti di quel braccio di trattamento indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto o meno il trattamento prescritto o completato lo studio.,5 L’intenzione di trattare introduce la realtà clinica nella ricerca riconoscendo che per diversi motivi, non tutti i partecipanti randomizzati riceveranno il trattamento previsto o completeranno il follow-up.18

Secondo la dichiarazione CONSORT riveduta per la segnalazione di RCT, gli autori dei documenti dovrebbero indicare chiaramente quali partecipanti sono inclusi nelle loro analisi.19 Per tutte le informazioni riassuntive occorre indicare la dimensione del campione per gruppo o il denominatore al momento della comunicazione delle proporzioni. I principali risultati dovrebbero essere analizzati sulla base dell’intenzione di trattare., Se necessario, possono essere comunicate anche analisi supplementari limitate solo ai partecipanti che hanno rispettato il protocollo previsto (analisi per protocollo).

Calcolo della potenza e della dimensione del campione

La potenza statistica di un RCT è la capacità dello studio di rilevare una differenza tra i gruppi quando tale differenza esiste. La potenza di uno studio è determinata da diversi fattori, tra cui la frequenza del risultato studiato, l’entità dell’effetto, il design dello studio e la dimensione del campione.,5 Affinché un RCT abbia una ragionevole possibilità di rispondere alla domanda di ricerca che affronta, la dimensione del campione deve essere abbastanza grande—cioè, ci devono essere abbastanza partecipanti in ogni gruppo.

Quando la dimensione del campione di uno studio è troppo piccola, potrebbe essere impossibile rilevare eventuali vere differenze nei risultati tra i gruppi. Tale studio potrebbe essere uno spreco di risorse e potenzialmente immorale. Spesso, tuttavia, vengono pubblicati studi di piccole dimensioni che non affermano alcuna differenza nel risultato tra i gruppi senza riportare la potenza degli studi., I ricercatori dovrebbero garantire in fase di pianificazione che ci siano abbastanza partecipanti per garantire che lo studio abbia un’alta probabilità di rilevare come statisticamente significativo il più piccolo effetto che sarebbe considerato clinicamente importante.20