Gli immunomodulatori sono farmaci che indeboliscono il sistema immunitario del corpo. Il sistema immunitario è composto da cellule immunitarie e le proteine che queste cellule producono. Queste cellule e proteine servono a difendere il corpo da batteri nocivi, virus, funghi e altri invasori stranieri. L’attivazione del sistema immunitario provoca infiammazione all’interno dei tessuti in cui si verifica l’attivazione., (L’infiammazione è, infatti, un importante meccanismo per difendere il corpo utilizzato dal sistema immunitario. Normalmente, il sistema immunitario viene attivato solo quando il corpo è esposto a invasori dannosi. Nei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa, tuttavia, il sistema immunitario è anormalmente e cronicamente attivato in assenza di qualsiasi invasore noto. Gli immunomodulatori riducono l’infiammazione dei tessuti riducendo la popolazione di cellule immunitarie e/o interferendo con la loro produzione di proteine che promuovono l’attivazione immunitaria e l’infiammazione., Generalmente, i benefici del controllo della colite ulcerosa da moderata a grave superano i rischi di infezione a causa dell’immunità indebolita. Esempi di immunomodulatori includono azatioprina (Imuran), 6-mercaptopurina (6-MP, Purinetolo), ciclosporina (Sandimmune) e metotrexato (Rheumatrex, Trexall).

Azatioprina (Imuran) e 6-MP (Purinetolo)

Azatioprina e 6-mercaptopurina (6-MP) sono farmaci che indeboliscono l’immunità del corpo riducendo la popolazione di una classe di cellule immunitarie chiamate linfociti. Azatioprina e 6-MP sono correlati chimicamente., In particolare, l’azatioprina viene convertita in 6-MP all’interno del corpo. In dosi elevate, questi due farmaci sono stati utili nel prevenire il rigetto degli organi trapiantati e nel trattamento della leucemia. A basse dosi, sono stati usati per molti anni per trattare pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave e colite ulcerosa.

Azatioprina e 6-MP sono sempre più riconosciuti dai medici come farmaci preziosi nel trattamento della malattia di Crohn e della colite ulcerosa. Circa il 70% dei pazienti con malattia da moderata a grave trarrà beneficio da questi farmaci., A causa del lento inizio dell’azione e del potenziale di effetti collaterali, tuttavia, 6-MP e azatioprina sono utilizzati principalmente nelle seguenti situazioni:

• Pazienti con colite ulcerosa e morbo di Crohn che non rispondono ai corticosteroidi.
• Pazienti che presentano effetti collaterali indesiderati correlati ai corticosteroidi.
• Pazienti che dipendono da corticosteroidi e non sono in grado di interromperli senza sviluppare ricadute.,

Quando azatioprina e 6-MP vengono aggiunti ai corticosteroidi nel trattamento di pazienti con colite ulcerosa che non rispondono ai corticosteroidi da soli, può esserci una risposta migliorata o dosi più piccole e cicli più brevi di corticosteroidi possono essere efficaci. Alcuni pazienti possono interrompere del tutto i corticosteroidi senza sperimentare ricadute. La capacità di ridurre i requisiti di corticosteroidi ha guadagnato 6-MP e azatioprina la loro reputazione come farmaci “risparmiatori di steroidi”.,

Nei pazienti con colite ulcerosa grave che soffrono di frequenti recidive, 5-ASA potrebbe non essere sufficiente e azatioprina e 6-MP più potenti saranno necessari per mantenere le remissioni. Nelle dosi utilizzate per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn, gli effetti collaterali a lungo termine di azatioprina e 6-MP sono meno gravi dei corticosteroidi orali a lungo termine o dei cicli ripetuti di corticosteroidi orali.

Quali sono gli effetti collaterali di 6-MP e azatioprina?,

Gli effetti collaterali di 6-MP e azatioprina includono una maggiore vulnerabilità alle infezioni, infiammazione del fegato (epatite) e del pancreas, (pancreatite) e tossicità del midollo osseo (interferendo con la formazione di cellule che circolano nel sangue).

L’obiettivo del trattamento con 6-MP e azatioprina è quello di indebolire il sistema immunitario del corpo al fine di diminuire l’intensità dell’infiammazione nell’intestino; tuttavia, indebolendo il sistema immunitario aumenta la vulnerabilità del paziente alle infezioni., Ad esempio, in un gruppo di pazienti con malattia di Crohn grave che non risponde alle dosi standard di azatioprina, l’aumento della dose di azatioprina ha contribuito a controllare la malattia, ma due pazienti hanno sviluppato un’infezione da citomegalovirus (CMV). CMV di solito infetta gli individui con un sistema immunitario indebolito, come i pazienti con AIDS o cancro, soprattutto se stanno ricevendo la chemioterapia, che indebolisce ulteriormente il sistema immunitario.

L’azatioprina e l’infiammazione indotta da 6-MP del fegato (epatite) e del pancreas (pancreatite) sono rare., La pancreatite in genere causa forti dolori addominali e talvolta vomito. La pancreatite dovuta a 6-MP o azatioprina si verifica in una piccola percentuale di pazienti, di solito durante le prime settimane di trattamento. I pazienti che sviluppano pancreatite non devono ricevere di nuovo nessuno di questi due farmaci.

Azatioprina e 6-MP sopprimono anche il midollo osseo. Il midollo osseo è dove i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine sono fatti., In realtà, una leggera riduzione del numero di globuli bianchi durante il trattamento è auspicabile poiché indica che la dose di 6-MP o azatioprina è abbastanza alta da avere un effetto; tuttavia, un numero eccessivamente basso di globuli rossi o bianchi indica tossicità del midollo osseo. Pertanto, i pazienti con 6-MP e azatioprina devono avere una conta ematica periodica (di solito ogni due settimane inizialmente e poi ogni 3 mesi durante il mantenimento) per monitorare l’effetto dei farmaci sul loro midollo osseo.

6-MP può ridurre il numero di spermatozoi negli uomini., Quando i partner di pazienti maschi su 6-MP concepiscono, c’è una maggiore incidenza di aborti spontanei e sanguinamento vaginale. Ci sono anche difficoltà respiratorie nel neonato. Pertanto, si raccomanda che, quando possibile, i pazienti di sesso maschile devono interrompere 6-MP e azatioprina per tre mesi prima di tentare di concepire.

I pazienti in azatioprina a lungo termine e ad alte dosi per prevenire il rigetto del rene dopo trapianto di rene hanno un aumentato rischio di sviluppare linfoma, una malattia maligna delle cellule linfatiche., Non vi è alcuna prova al momento che l’uso a lungo termine di azatioprina e 6-MP nelle basse dosi utilizzate in IBD aumenta il rischio di linfoma, leucemia o altri tumori maligni.

Altri problemi nell’uso di 6-MP

Un problema con 6-MP e azatioprina è il loro lento inizio di azione. In genere, il pieno beneficio di questi farmaci non viene realizzato per tre mesi o più. Durante questo periodo, i corticosteroidi devono spesso essere mantenuti a livelli elevati per controllare l’infiammazione.

La ragione di questo lento inizio d’azione è in parte dovuta al modo in cui i medici prescrivono 6-MP., Tipicamente, 6-MP viene avviato alla dose di 50 mg al giorno. Il conteggio del sangue viene quindi controllato due settimane dopo. Se la conta dei globuli bianchi (in particolare la conta dei linfociti) non viene ridotta, la dose viene aumentata. Questo approccio cauto e graduale aiuta a prevenire gravi tossicità del midollo osseo e del fegato, ma ritarda anche il beneficio del farmaco.

Gli studi hanno dimostrato che somministrare dosi più elevate di 6-MP precocemente può accelerare il beneficio del 6-MP senza aumentare la tossicità nella maggior parte dei pazienti, ma alcuni pazienti sviluppano una grave tossicità del midollo osseo. Pertanto, la dose di 6-MP deve essere individualizzata., Gli scienziati ora credono che la vulnerabilità di un individuo alla tossicità 6-MP sia ereditata geneticamente. Gli esami del sangue possono essere eseguiti per identificare quegli individui con maggiore vulnerabilità alla tossicità 6-MP. In questi individui, le dosi iniziali più basse possono essere usate. Gli esami del sangue possono anche essere eseguiti per misurare i livelli di alcuni sottoprodotti di 6-MP. I livelli di questi sottoprodotti nel sangue aiutano i medici a determinare più rapidamente se la dose di 6-MP è giusta per il paziente.,

TPMT genetica e sicurezza di azatioprina e 6-MP

L’azatioprina viene convertita in 6-MP nel corpo e 6-MP quindi viene parzialmente convertita in altre sostanze chimiche da un enzima chiamato tiopurina metiltransferasi (TPMT). Queste sostanze chimiche vengono quindi eliminate dal corpo. L’attività del TPMT che determina la capacità di convertire 6-MP in altre sostanze chimiche è geneticamente determinata e circa il 10% della popolazione negli Stati Uniti ha ridotto o assente l’attività del TPMT., In questo 10% dei pazienti, 6-MP e un’altra sostanza chimica correlata (6-tioguanina o 6-TG) si accumulano e sono tossici per il midollo osseo dove vengono prodotte le cellule del sangue. Pertanto, quando vengono somministrate dosi normali di azatioprina o 6-MP, questi pazienti con attività TPMT ridotta o assente possono sviluppare un numero di globuli bianchi seriamente basso per periodi di tempo prolungati, esponendoli a gravi infezioni potenzialmente letali.

La Food and Drug Administration ora raccomanda che i medici controllino i livelli di TPMT prima di iniziare il trattamento con azatioprina o 6-MP., I pazienti trovati per avere geni associati con attività ridotta o assente di TPMT sono trattati con farmaci alternativi o sono prescritti sostanzialmente più bassi delle dosi normali di 6-MP o azatioprina.

Una parola di cautela è in ordine, tuttavia. Avere geni TPMT normali non è garanzia contro azatioprina o tossicità 6-MP. Raramente, un paziente con geni TPMT normali può sviluppare una grave tossicità nel midollo osseo e un basso numero di globuli bianchi anche con dosi normali di 6-MP o azatioprina., Inoltre, con livelli normali di attività TPMT, la tossicità epatica, un altro effetto tossico di 6-MP, può ancora verificarsi. Pertanto, tutti i pazienti che assumono 6-MP o azatioprina (indipendentemente dalla genetica TPMT) devono essere strettamente monitorati da un medico che ordinerà periodici emocromi e test degli enzimi epatici per tutto il tempo in cui viene assunto il farmaco.

Un’altra nota cautelativa: allopurinolo (Zyloprim), usato nel trattamento di alti livelli di acidi urici nel sangue e gotta, può indurre tossicità del midollo osseo se usato insieme ad azatioprina o 6-MP. Ciò si verifica perché allopurinolo riduce l’attività TMPT., La combinazione di attività geneticamente ridotta del TMPT e l’ulteriore riduzione dell’attività del TMPT da parte dell’allopurinolo aumenta notevolmente il rischio di tossicità del midollo osseo.,

6-MP livelli di metabolita

In aggiunta al monitoraggio della conta di cellule del sangue e del fegato test, i medici possono anche misurare i livelli ematici di sostanze chimiche che sono formate da 6-MP (6-MP metaboliti), che può essere utile in diverse situazioni quali:

1. Se la malattia di un paziente non risponde alle dosi standard di 6-MP o l’azatioprina e la sua/il suo 6-MP sangue livelli di metabolita sono bassi, la conformità deve essere controllato e, se soddisfacente, la dose di 6-MP o azatioprina può essere aumentata.,
2. Se la malattia di un paziente non risponde al trattamento e i suoi livelli di metaboliti ematici 6-MP sono molto bassi, è molto probabile che non stia assumendo il suo farmaco. La mancanza di risposta in questo caso è dovuta alla non conformità del paziente.

Per quanto tempo i pazienti possono continuare con 6-MP?

I pazienti sono stati mantenuti su 6-MP o azatioprina per anni senza importanti effetti collaterali a lungo termine. I loro medici, tuttavia, dovrebbero monitorare attentamente i loro pazienti su 6-MP a lungo termine., Ci sono dati che suggeriscono che i pazienti in mantenimento a lungo termine con 6-MP o azatioprina se la cavano meglio di quelli che interrompono questi farmaci. Coloro che fermano 6-MP o azatioprina hanno maggiori probabilità di avere ricadute, più probabilità di avere bisogno di corticosteroidi o di sottoporsi a un intervento chirurgico.

Metotrexato

Il metotrexato (Rheumatrex, Trexall) è un immunomodulatore e un farmaco antinfiammatorio. Il metotrexato è stato usato per molti anni nel trattamento dell’artrite reumatoide grave e della psoriasi., È stato utile nel trattamento di pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave che non rispondono a 6-MP e azatioprina o sono intolleranti a questi due farmaci. Il metotrexato può anche essere efficace nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave che non rispondono ai corticosteroidi o 6-MP e azatioprina. Può essere somministrato per via orale o mediante iniezioni settimanali sotto la pelle o nei muscoli. È assorbito in modo più affidabile con le iniezioni.,

Una delle principali complicanze del metotrexato è lo sviluppo della cirrosi epatica quando il farmaco viene somministrato per un periodo di tempo prolungato (anni). Il rischio di danni al fegato è più alto nei pazienti che abusano anche di alcol o hanno obesità morbosa (grave). Generalmente, biopsie epatiche periodiche sono raccomandate per un paziente che ha ricevuto una dose cumulativa (totale) di metotrexato di 1,5 grammi e superiore.

Altri effetti indesiderati del metotrexato includono un basso numero di globuli bianchi e un’infiammazione dei polmoni.

Il metotrexato non deve essere usato in gravidanza.,

Ciclosporina

La ciclosporina (Sandimmune) è un potente immunosoppressore utilizzato nella prevenzione del rigetto d’organo dopo il trapianto, ad esempio del fegato. Inoltre è stato usato per trattare i pazienti con la colite ulcerosa severa e la malattia di Crohn. A causa dell’approvazione di infliximab (Remicade) per il trattamento della malattia di Crohn grave, la ciclosporina probabilmente sarà utilizzata principalmente nella colite ulcerosa grave. La ciclosporina è utile nella colite ulcerosa fulminante e nei pazienti gravemente malati che non rispondono ai corticosteroidi sistemici., Somministrata per via endovenosa, la ciclosporina può essere molto efficace nel controllare rapidamente la colite grave ed evitare o ritardare l’intervento chirurgico.

La ciclosporina è anche disponibile come farmaco orale, ma il tasso di recidiva con ciclosporina orale è alto. Pertanto, la ciclosporina sembra più utile se somministrata per via endovenosa in situazioni acute.

Gli effetti collaterali della ciclosporina includono ipertensione, compromissione della funzionalità renale e sensazioni di formicolio alle estremità. Gli effetti collaterali più gravi includono shock anafilattico e convulsioni.,

Infliximab (Remicade)

Infliximab (Remicade) è un anticorpo che si lega ad una proteina chiamata fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa). TNF-alfa è una delle proteine prodotte dalle cellule immunitarie durante l’attivazione del sistema immunitario. Il TNF-alfa, a sua volta, stimola altre cellule del sistema immunitario a produrre e rilasciare altre proteine che promuovono l’infiammazione. Nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa, continua la produzione di TNF-alfa come parte dell’attivazione immunitaria., Infliximab, legandosi al TNF-alfa, blocca la sua attività e così facendo diminuisce l’infiammazione.

Infliximab, un anticorpo al TNF-alfa, è prodotto dal sistema immunitario dei topi dopo che i topi sono stati iniettati con TNF-alfa umano. L’anticorpo del topo poi è modificato per farlo sembrare più simile ad un anticorpo umano e questo anticorpo modificato è infliximab. Tali modifiche sono necessarie per ridurre la probabilità di reazioni allergiche quando l’anticorpo viene somministrato all’uomo. Infliximab viene somministrato per infusione endovenosa nell’arco di due ore., I pazienti sono monitorati durante l’infusione per gli effetti collaterali.

Infliximab è stato usato efficacemente per molti anni per il trattamento della malattia di Crohn da moderata a grave che non rispondeva ai corticosteroidi o agli immuno-modulatori. Nei pazienti con malattia di Crohn, la maggior parte ha avuto un miglioramento della malattia dopo un’infusione di infliximab. Alcuni pazienti hanno notato un miglioramento dei sintomi entro pochi giorni dall’infusione. La maggior parte dei pazienti ha avuto un miglioramento entro due settimane. Nei pazienti che rispondono a infliximab, i miglioramenti nei sintomi possono essere drammatici., Inoltre, ci può essere impressionante rapida guarigione delle ulcere e l’infiammazione nell’intestino dopo una sola infusione.

Solo negli ultimi anni infliximab è stato utilizzato anche per il trattamento di UCs gravi. In uno studio su oltre 700 pazienti con UC da moderata a grave, ad esempio, infliximab è risultato più efficace del placebo nell’indurre e mantenere la remissione.

Infliximab viene in genere somministrato per indurre la remissione in tre dosi – al tempo zero e poi due settimane e quattro settimane più tardi. Una volta raggiunta la remissione, le dosi di mantenimento possono essere somministrate a mesi alterni.,

Effetti collaterali di infliximab

Infliximab, generalmente, è ben tollerato. Ci sono state rare segnalazioni di effetti collaterali durante le infusioni, tra cui dolore toracico, mancanza di respiro e nausea. Questi effetti di solito si risolvono spontaneamente in pochi minuti se l ‘ infusione viene interrotta. Altri effetti indesiderati comunemente riportati includono mal di testa e infezione del tratto respiratorio superiore.

Infliximab, come gli immuno-modulatori, aumenta il rischio di infezione. Con l’uso di infliximab sono stati riportati un caso di colite da salmonella e diversi casi di polmonite., Sono stati riportati anche casi di tubercolosi (TB) dopo l’uso di infliximab.

Poiché infliximab è in parte una proteina murina, può indurre una reazione immunitaria quando somministrato all’uomo, specialmente con infusioni ripetute. Oltre agli effetti indesiderati che si verificano durante la somministrazione dell’infusione, i pazienti possono anche sviluppare una “reazione allergica ritardata” che si verifica 7-10 giorni dopo aver ricevuto infliximab. Questo tipo di reazione può causare sintomi simil-influenzali con febbre, dolori articolari e gonfiore e un peggioramento dei sintomi della malattia di Crohn., Può essere grave e, se si verifica, contattare un medico. Paradossalmente, i pazienti che hanno infusioni più frequenti di Remicade hanno meno probabilità di sviluppare questo tipo di reazione ritardata rispetto a quei pazienti che ricevono infusioni separate da lunghi intervalli (6-12 mesi).

Ci sono alcune segnalazioni di peggioramento della malattia cardiaca in pazienti che hanno ricevuto Remicade. Il meccanismo preciso e il ruolo di infliximab nello sviluppo di questo effetto indesiderato non sono chiari., Come precauzione, le persone con malattie cardiache devono informare il proprio medico di questa condizione prima di ricevere infliximab.

Ci sono state rare segnalazioni di danni ai nervi come neurite ottica (infiammazione del nervo dell’occhio) e neuropatia motoria (danni ai nervi che controllano i muscoli).

Ci sono state anche rare segnalazioni di pazienti che hanno sviluppato colite virale (citomegalovirus e virus herpes simplex) durante il trattamento con farmaci immunosoppressivi. Queste infezioni virali possono imitare un flare di colite ulcerosa e erroneamente suggerire resistenza alla terapia., Prima di aumentare la dose o cambiare il farmaco usato per trattare la colite ulcerosa, i pazienti dovrebbero avere una valutazione approfondita compresa la sigmoidoscopia flessibile o la colonscopia limitata con biopsie per aiutare a diagnosticare la colite virale.

Precauzioni con infliximab

Infliximab può aggravare e causare la diffusione di un’infezione esistente. Pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con polmonite, infezione del tratto urinario o ascesso (raccolta localizzata di pus).

Si raccomanda ora che i pazienti siano sottoposti a test per la TBC prima di ricevere infliximab., I pazienti precedentemente affetti da TBC devono informare il medico prima di ricevere infliximab.

Infliximab può causare la diffusione delle cellule tumorali; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti affetti da tumore.

Gli effetti di infliximab sul feto non sono noti anche se la letteratura suggerisce che questo farmaco è sicuro per le donne di continuare fino alla settimana 32 di gravidanza. A quel tempo, aumenta il rischio di esposizione del feto a questo farmaco mediante trasferimento placentare., Infliximab è elencato come farmaco di categoria B di gravidanza dalla FDA (il che significa che non è stata documentata alcuna tossicità umana).

Poiché infliximab è in parte una proteina murina, alcuni pazienti possono sviluppare anticorpi contro infliximab con infusioni ripetute. Lo sviluppo di questi anticorpi può diminuire l’efficacia del farmaco. Le probabilità di sviluppare questi anticorpi possono essere diminuite dall’uso concomitante di 6-MP e corticosteroidi., Ci sono studi in corso in pazienti che hanno perso la loro risposta iniziale a infliximab per determinare se la misurazione dei titoli anticorpali sarà utile per guidare l’ulteriore trattamento. I risultati di questi studi non sono ancora disponibili.

Mentre infliximab rappresenta una nuova entusiasmante classe di farmaci nella lotta contro la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, è necessaria cautela a causa di effetti collaterali potenzialmente gravi. I medici stanno usando infliximab nella colite ulcerosa da moderata a grave che non risponde ad altri farmaci.,

Altre terapie biologiche in fase di sviluppo

Adalimumab

Adalimumab è un farmaco anti-TNF simile a infliximab. Diminuisce l’infiammazione bloccando il fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa). A differenza di infliximab, adalimumab è un anticorpo anti-TNF completamente umanizzato che non contiene proteine murine e, pertanto, può causare una minore reazione immunitaria. Adalimumab viene somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle) invece che per via endovenosa come nel caso di infliximab.,

I reumatologi hanno usato adalimumab per trattare l’infiammazione delle articolazioni in pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante. È stato anche approvato dalla FDA nel 2007 per il trattamento della malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva. Anche se non approvato formalmente dalla FDA per il trattamento della colite ulcerosa, alcuni studi hanno dimostrato di avere una certa efficacia nel trattamento di pazienti con colite ulcerosa che sono refrattari o hanno perso la loro risposta a infliximab., Saranno necessarie ulteriori informazioni prima di raccomandare questo come terapia standard.

Visilizumab (anticorpo anti-CD3)

Visilizumab è un anticorpo umanizzato che si lega specificamente alle cellule T che esprimono CD3 umane, che inibisce l’attività delle cellule. (Le cellule T che esprimono CD3 fanno parte del sistema immunitario e sembrano svolgere un ruolo importante nel promuovere l’infiammazione della colite ulcerosa.). In uno studio in aperto di fase 1 che ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di questo farmaco, 32 soggetti hanno ricevuto visilizumab., I risultati hanno mostrato che l ‘ 84% di questi pazienti ha raggiunto una risposta clinica entro il giorno 30, il 41% ha raggiunto la remissione clinica e il 44% ha raggiunto la remissione endoscopica. I principali effetti indesiderati sono stati la diminuzione della conta dei CD4 e le sindromi da rilascio di citochine (sintomi simil-influenzali, ecc.), sebbene non vi siano state infezioni gravi. I dati iniziali sembrano promettenti anche se più devono essere apprese su questo farmaco prima che possa essere utilizzato di routine. Questo farmaco non è ancora approvato dalla FDA per il trattamento della colite ulcerosa.,

Blocco di integrina alfa-4

Le integrine alfa-4 sulla superficie delle cellule del sistema immunitario aiutano le cellule a lasciare il sangue e viaggiare nei tessuti dove promuovono l’infiammazione. Sono stati sviluppati anticorpi contro queste integrine, per smorzare la risposta infiammatoria. Natalizumab è uno di questi agenti, e in piccoli studi in pazienti con colite ulcerosa ha dimostrato di avere una certa efficacia nel portare alla remissione clinica., Un altro anticorpo umanizzato più gut-selettivo (MLN02) è stato valutato in studi multicentrici ed è stato anche trovato per portare alla remissione clinica ed endoscopica in più pazienti rispetto al placebo. Ulteriori studi devono essere condotti per valutare l’efficacia a lungo termine e gli effetti collaterali di questi farmaci. Questo farmaco non è ancora approvato dalla FDA per il trattamento della colite ulcerosa.