Il TP53 è un gene che istruisce la cellula a produrre la proteina del tumore (p53) ; un fattore di trascrizione vitale e un soppressore del tumore. P53 è noto come il “guardiano del genoma” in quanto aiuta a regolare il ciclo cellulare e agisce come un soppressore del tumore.

Credito: Foto di CI/. com

Il gene umano TP53 è situato sul cromosoma 17 ed è stato identificato da Arnold Levine, William Old e David Lane nel 1979., Il primo suggerimento che p53 esistesse era dovuto a un’indagine effettuata sul virus Simian 40 (SV40). Il virus SV40 è stato infettato nei topi, ha preso di mira una proteina sconosciuta e ha dato origine a cellule cancerose. La proteina in questione è stata infine identificata come p53.

Il nome p53 è stato originariamente dato a questa proteina in quanto è stato osservato pesare 53 kilo Dalton (kDa) quando analizzato attraverso una tecnica chiamata SDS-PAGE. Tuttavia, da allora è stato dimostrato che è solo 43.,7 kDa e il peso maggiore osservato nella tecnica SDS-PAGE erano dovuti a residui di prolina che impedivano la migrazione della proteina.

TP53 e il ciclo cellulare

Studi recenti hanno dimostrato che p53 è coinvolto nel controllo del ciclo cellulare, nell’induzione dell’apoptosi e nella protezione delle cellule da mutazioni dannose. Quando il DNA è mutato dai mutageni quale radiazione ultravioletta (UV), p53 lega e stimola la produzione di p21. La proteina p21 si lega ulteriormente alla proteina stimolante la divisione cellulare (cdk2), impedendo alla cellula di procedere alla fase successiva della divisione cellulare.,

Una volta fermato il ciclo cellulare, p53 può attivare la trascrizione di altri geni responsabili della riparazione del DNA. Se il DNA danneggiato può essere riparato, le proteine coinvolte nella riparazione del DNA saranno trascritte e una volta riparate, la cellula continuerà a progredire nel ciclo cellulare. Tuttavia, se il DNA è troppo danneggiato, verrà indotta la morte cellulare programmata. Alcuni dei geni bersaglio coinvolti nella crescita cellulare, riparazione e morte sono Bax, Apaf-1, Gadd45 e 14-3-3σ.,

Oltre al controllo del ciclo cellulare, p53 è stato suggerito di essere coinvolto nell’invecchiamento biologico delle cellule, nell’immunità, nella distruzione delle cellule e nello sviluppo di nuovi vasi sanguigni.

Regolazione di p53

Il p53 è altamente controllato in quanto, livelli eccessivi possono portare all’invecchiamento precoce aumentando la morte cellulare. Nelle cellule normali, MDM2 si lega a p53 per impedirgli di legarsi al DNA e quindi prevenire la degradazione del DNA. In alternativa, nelle cellule stressate, le chinasi fosforilano il p53 e gli impediscono di legarsi con MDM2, consentendo un drammatico aumento dei livelli di p53., Questo nel complesso porta ad un aumento del legame del DNA e all’attivazione dei geni bersaglio a valle.

P53 come soppressore del tumore nel cancro

Le mutazioni ereditarie o somatiche in TP53 possono causare la perdita del controllo del ciclo cellulare. Nelle cellule in cui P53 è stato perso, il ciclo cellulare non può essere fermato. Si dice che queste cellule siano “immortali”, poiché crescono in modo incontrollabile e spesso si sviluppano in tumori cancerosi.

Approssimativamente, il 40% dei tumori al seno ha mutazioni somatiche di TP53. Gli individui con questa mutazione hanno spesso una forma più aggressiva di cancro che si ripresenta frequentemente e ha prognosi infausta., Mutazioni somatiche in TP53 sono state trovate anche in altri tipi di cancro, come il cancro della vescica, il cancro del polmone e tumori ovarici.

Le mutazioni ereditarie del gene TP53 sono anche responsabili di alcuni tipi di tumori. Gli individui che ereditano solo una copia funzionale di p53 hanno una condizione chiamata sindrome di Li-Fraumeni, in cui numerosi tumori sono osservati in età relativamente giovane. Oltre 140 diversi tipi di mutazioni ereditarie sono stati identificati per il gene TP53 in questi individui, con molti di loro situati nel dominio di legame del DNA di p53., Queste mutazioni impediscono a p53 di legarsi al DNA mutato, che arresta ulteriormente la produzione di p21 e il ciclo cellulare continua.

Alcuni tipi di agenti patogeni possono anche influenzare la proteina p53. La proteina codificata dal papillomavirus umano (HPV) (E6) si lega e inattiva p53, prevenendo il controllo del ciclo cellulare e portando al cancro.

Trattamento per tumori correlati alla p53

Poiché la perdita di funzione della p53 per mutazione è osservata in vari tumori ,l’introduzione della p53 funzionante può aiutare a prevenire un’ulteriore divisione cellulare incontrollata., Vettori come virus non replicanti e nanoparticelle sono attualmente in fase di studio per trovare un veicolo adatto per la consegna del DNA per consentire l’introduzione di p53 in queste cellule. Ciò consentirà il controllo del ciclo cellulare e la prevenzione di un’ulteriore crescita tumorale.

In conclusione, TP53 è un gene cruciale che codifica la proteina p53. La proteina è essenziale per il controllo del ciclo cellulare. La perdita di funzione della proteina può portare a vari tipi di tumori., Tuttavia, l’introduzione di p53 può servire per essere un’opzione terapeutica promettente per gli individui con perdita della funzione p53 dalle mutazioni.

Ulteriori letture

• Tutti i contenuti oncologici
• Che cos’è l’oncologia?
• Terapia oncologica
• Oncologia Cure palliative
• Oncologia Questioni etiche

Citazioni