Docente: In questo video vedremo gli antibiotici beta-lattamici. I lattami sono tecnicamente ammidi, tuttavia sono differentfrom ammidi tipiche. Per prima cosa diamo un’occhiata a una tipica ammide. Sappiamo che la coppia solitaria di elettroni sull’azoto non è localizzata all’azoto, è delocalizzata, partecipa alla risonanza. Quando abbiamo disegnato la struttura di risonanza per un’ammide, questo ossigeno superiore qui ottiene una carica formale anegativa, e sarebbe un doppio legame tra il carbonio e i nitrogeni. Mi permetta di andare avanti e disegnare nei nostri gruppi., Questo darebbe alla nitrogena piu ‘ una carica formale. Se osserviamo la struttura di risonanza a destra e pensiamo allo stato di ibridazione dell’azoto in questa struttura di risonanza, qui è ibridato in modo evidente Sp2, indicando che l’azoto è planare. In un’ammide ideale l’azoto planare dà la migliore sovrapposizione degli orbitali. Ciò consente di delocalizzare questa coppia solitaria di elettroni, il che aumenta l’elettrondensità attorno al nostro carbonio carbonilico, in modo da rendere il nostro carbonio carbonilico meno elettrofilo e quindi meno reattivo. Abbiamo detto che questo è il motivo per cui amidesare generalmente non reattivo qui., E ‘ un’ammide ideale. Ce n’è uno speciale nella penicillina, un’ammide in un anello,che chiamiamo lattamico. Diamo un’occhiata alla struttura generale per la penicillina qui, o un derivato della penicillina,perché potresti cambiare il derivativocambiando il gruppo R. Si potrebbe cambiare in amoxicillina o ampicillina o qualcosa del genere. Cercando il nostro anello di lattame, è un’ammide in un anello, e possiamo vedere che qui è il nostro lattame. Se volessimo classificare questo lattamico, il carbonio accanto al carbonile è il carbonio alfa. Il carbonio accanto a questoè il beta carbonio, e poi colpiamo l’azoto., Questo è il motivo per cui chiamiamoquesto anello beta-lattamico. Durante la seconda guerra mondiale ci fu un enorme sforzo per sintetizzare la penicillina. I chimici non conoscevano la struttura esatta, ma ovviamente se potessi farcela, sarebbe di grande aiuto nello sforzo bellico. Era noto che penicillinwas facilmente idrolizzato in acido o in base, e così alcuni chemiststhought che un anello di lattame non poteva essere presente becausethere è così forte risonanza in ammidi che shoulddecrease la reattività, e non dovrebbe essere soeasy per idrolizzarlo. Tuttavia altri chimici come R. B., Woodward favorì la struttura beta-lattamica e, naturalmente, quei chimici si dimostrarono corretti. Woodward pensò che questa interessante disposizione in penicillinodi questi due anelli, lasciatemi andare avanti e mostrarvi questi due anelli qui. Abbiamo un anello di quattro membri, che è il nostro beta-lattamico, e poi abbiamo, se pensate a questo anello come separato qui a destra, un anello di cinque membri. E ‘ un sistema a quattro e cinque anelli fuso. Se guardate la struttura del modello di cui ho fatto una foto qui a sinistra, potete vedere che questo sistema a quattro cinque anelli fuso impedisce all’azoto di essere planare., Lasciatemi andare avanti e mettere in evidenza alcuni di questi atomi qui. Questo atomo blu è l’azoto. Poi possiamo vedere che i nostri carboni qui a sinistra, e poi ci sono i nostri quattro sistemi a cinque anelli. Pensando a questo azoto, guardando questa geometria qui, potete vedere che questo legame è alto, questo legame è un po ‘ alto. Questo non è sicuramente un planarnitrogen qui, e poiché non è planare non stai andando a ottenere lo stesso tipo di stabilizzazione di risonanza di cui abbiamo parlato qui., L’azoto non può donare asmuch densità elettronica al nostro carbonio carbonilico a causa di thisfused quattro cinque sistema ad anello, gli orbitali non si sovrappongono abbastanza bene. Poiché non c’è tantodonazione di densità elettronica al nostro carbonio carbonilico,questo renderà questo carbonio carbonilico più parzialmente positivo, più elettrofilo e quindi più reattivo. Questo è uno dei motivi per cui questo beta-lattamico si è rivelato facilmente idrolizzato. Un altro motivo per cui questobeta-lattamico può rompersi è dovuto al ceppo dell’anello o al ceppo dell’angolo. Diamo un’occhiata a questo sistema a quattro cinque anelli fuso ancora una volta., Lasciami andare avanti e usare il nero così possiamo vedere di cosa stiamo parlando qui. Ecco il nostro beta lattamico, vado a disegnarlo qui. Puoi vedere l’azoto lì in blu. Il nostro anello a quattro membri. Se pensiamo allo stato di ibridazione di, diciamo questo carbonio qui, questo carbonio è legato a quattro atomi, è ibridato Sp3. L’angolo di legame ideale per il carbonio ibridato SP3 è di 109,5 gradi, questo è l’ideale. Possiamo vedere che siamo lontanil’ideale in questa situazione. Non sono sicuro di cosa sia esattamente, ma è sicuramente inferiore a 109.5., Se pensiamo a questoessere un quadrato potrebbe essere più vicino a 90 gradi,da qualche parte lì dentro. Un angolo di legame di somewherearound 90 gradi, o da qualche parte vicino ad esso, sono sicuro che non è esattamente 90 gradi, è una deviazione da questoangolo di legame ideale di 109.5. Quanto più si devia from109.5 il più ceppo c’è, si chiama che ceppo anello o ceppo angolo. Quando si sta facendo un modello set si può effettivamente sentire questi legami piegare,e questo vi dà un’idea circa la tensione che è presente, rendendo questo modello in modo che si può effettivamente sentire questa tensione angolo., Il modo migliore per alleviatethat ceppo angolo sarebbe quello di rompere l’anello, youcould idrolizzare la tua ammide. Si potrebbe rompere l’anello a destra qui e si potrebbe vedere che è quello che ho drawnover qui a destra. Abbiamo idrolizzato la nostra ammide, abbiamo alleviato questo ceppo angolare. Guardando l’angolo ora, questo angolo è aumentato, non è più intorno a 90, è decisamente aumentato, si è avvicinato al nostro angolo di legame ideale di 109.5. Questa è l’idea di anglestrain o ring strain., L’apertura dell’anello allevia questa tensione e avvicina il tuo angolo di legame al valore ideale, se pensiamo solo a questo carbonio, ad esempio, essendo Sp3 ibridato. Abbiamo questi due fattori che rendono l’anello beta-lattamico molto reattivo. Uno è che non c’è così tantola stabilizzazione della risonanza e l’altro è il ceppo dell’anello. Le due di queste cose combinate per rendere questo estremamente reattivo. Diamo un’occhiata almeccanismo di azione della penicillina., Qui abbiamo il nostro derivato della penicillina, e qui abbiamo l’enzima trans peptidasi, che è un enzima nei batteri che viene usato per costruire le pareti cellulari di quei batteri. Questo è l’enzima attivo proprio qui, e possiamo vedere l’activeenzyme ha un OH su di esso. Questo OH funzionerà come nucleofilo, e attaccherà il nostro carbonio carbonilico proprio qui sul nostro anello beta-lattamico. Sappiamo che questo carbonilcarbonio è più elettrofilo che per la maggior parte delle ammidi, e sappiamo anche che qui c’è una notevole deformazione dell’angolo di anello., Questa è la parte reattiva della nostra molecola derivata dalla penicillina. Il nucleofilo attacca l’elettrofilo, e questi componenti elettronici si scaricheranno sul vostro ossigeno. Poi, quando si riforma il carbonile, quegli elettroni si sposteranno indietro per riformare il carbonile, che scaricherà questi elettroni sull’azoto. Questo è praticamente solo un metodo di sostituzione acilica nucleofila. Stiamo andando a rompere l’ammide, e andiamo avanti andshow il prodotto qui. Cosa succederebbe? Bene, mi permetta di evidenziare alcuni di questi atomi sowe può seguire. Questo ossigeno qui è questo ossigeno., E questo carbonio qui è questo carbonio qui. Abbiamo rotto il legame tra il carbonio e l’azoto. Quello sarebbe questo azoto qui, fammi andare avanti e cerchiarlo. E questo azoto ha raccolto un protone nel processo. Il punto e ‘ che ora abbiamo disattivato l’enzima. Questo è ora un enzima disabilitato. Non c’è più questo libero OH qui. Se è disabilitato non può costruire pareti cellulari per i batteri, e se i batteri non possono costruire pareti cellulari significa che il nostro sistema immunitario può combattere qualsiasi tipo di infezione batterica senza una parete cellulare., Questa è l’idea alla base di come funzionano gli antibiotici beta-lattamici come la penicillina. Impediscono il bacteriafrom che costruisce le pareti delle cellule ed allora il nostro immunesystem può fare il resto. Tutto si riduce a pensare alla chimica di questo anello beta-lattamico.