Abstract

Le malattie cardiache infiltrative sono causate da un gruppo eterogeneo di disturbi; l’amiloidosi e la sarcoidosi sono due cause frequenti di infiltrazione miocardica, che differiscono nell’esito clinico e biologico e nei problemi di trattamento. La presenza di alti livelli di enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) in un paziente con cardiopatia infiltrativa può aumentare il sospetto di sarcoidosi., Tuttavia, non è disponibile alcuna menzione sull’aumento dei livelli di ACE nell’amiloidosi sistemica primaria extracerebrale. Presentiamo due casi di amiloidosi sistemica primaria, che sono coinvolgimento cardiaco e livelli elevati di ACE.

1. Introduzione

Le cardiomiopatie restrittive (RCMs) costituiscono un gruppo eterogeneo di condizioni del muscolo cardiaco caratterizzate da una maggiore rigidità del miocardio che provoca una diminuzione del riempimento ventricolare e della gittata cardiaca., La maggior parte delle cardiomiopatie restrittive sono secondarie a un disturbo sistemico come amiloidosi, sarcoidosi, sclerodermia, emocromatosi, cardiopatia eosinofila, infiltrazione di malignità o come risultato del trattamento con radiazioni .

I sintomi dell’insufficienza cardiaca sono dispnea e bassa tolleranza all’esercizio. Nell’esame fisico possono essere presenti edemi delle gambe, ascite, epatomegalia e aumento della pressione venosa centrale.

I cambiamenti nell’elettrocardiogramma sono spesso non specifici., La disfunzione diastolica con funzione sistolica conservata è spesso l’unica anomalia ecocardiografica che può essere notata. La cardiomiopatia restrittiva viene diagnosticata sulla base di anamnesi, esame fisico e test, come esami del sangue, elettrocardiogramma, radiografia del torace, ecocardiografia e risonanza magnetica., Sebbene ci siano alcune caratteristiche tipiche dell’imaging delle varie condizioni che possono influenzare il riempimento del cuore sotto la classificazione generica delle cardiomiopatie restrittive, i risultati dell’imaging sono spesso aspecifici e ogni condizione ha uno spettro di manifestazioni cardiache da un coinvolgimento molto precoce con malattia lieve e subclinica a un aspetto molto grave con enormi risultati patologici. L’ecocardiografia è una tecnica di imaging multimodale che, se utilizzata in modo appropriato e sapientemente nella sua piena capacità, consente la descrizione completa del coinvolgimento cardiaco., Ulteriori tecniche di imaging dovrebbero essere adattate al sospetto clinico percepito: nella maggior parte dei casi, verrà eseguita la risonanza magnetica cardiaca per confermare e descrivere le cardiomiopatie. In rare occasioni, la diagnosi definitiva dell’eziologia richiede una biopsia endomiocardica invasiva, a causa dei recenti sviluppi nelle tecniche di imaging e nelle biopsie dei tessuti extracardiaci .

Alti livelli di enzima plasmatico di conversione dell’angiotensina (ACE) in presenza di un RCM suggeriscono l’esistenza di sarcoidosi sottostante ., Tuttavia, gli aumenti dell’ACE plasmatico non si verificano solo in questa malattia, ma anche in altre malattie granulomatose come la tubercolosi, l’epatite granulomatosa, la lebbra, la silicosi e l’asbestosi e anche in persone sane.

Riportiamo due pazienti con RCM, nei quali erano presenti alti livelli di ACE plasmatico; la diagnosi finale in entrambi i casi era l’amiloidosi cardiaca come manifestazione clinica di amiloidosi sistemica primaria associata alla sovrapproduzione di catene leggere di immunoglobuline.

2., Caso 1

Una donna di 57 anni è stata valutata a causa di un dolore toracico ischemico associato a ipertrofia ventricolare sinistra con spessore asimmetrico e disfunzione diastolica indicativa di cardiomiopatia infiltrativa. La paziente ha sofferto di ipertensione per 27 anni dalla sua seconda gravidanza e da ipotiroidismo primario a causa della tiroidite di Hashimoto, e le è stata diagnosticata una cardiomiopatia ipertensiva due anni fa. Le fu prescritta furosemide, aspirina, atorvastatina, enalapril, atenololo e levotiroxina., L’esame fisico era normale tranne che per la presenza di rantoli in entrambi i segmenti basali polmonari e l’edema malleolare bilaterale.

Tutti gli studi complementari sono risultati normali, inclusi emogramma, coagulazione, metabolismo del ferro e funzioni renali, epatiche e tiroidee. Anche i marcatori tumorali, la sierologia per l’anticorpo citoplasmatico antineutrofilo (ANCA), l’anticorpo antinucleare (ANA), il fattore reumatoide (RF), la microglobulina β2 e la velocità di sedimentazione degli eritrociti (ESR) erano normali. I livelli di peptide B-natriuretico e di ACE sono stati elevati, il secondo con un valore di 112 UI / L., Il proteinogramma sierico e le immunoglobuline proteiche erano normali, ma la banda monλ monoclonale è stata rilevata mediante elettroforesi di immunofissazione. I livelli di catene leggere kappa-lambda nelle urine sono stati elevati (: 124 mg/L, κ: 137,5 mg/L). È stata trovata proteinuria di 2.500 mg al giorno.

Elettrocardiogramma registrato diminuzione QRS tensione complessa. La radiografia del torace ha mostrato cardiomegalia e lievi versamenti pleurici bilaterali. L’ecocardiografia ha dimostrato ipertrofia ventricolare sinistra grave e asimmetrica, che era più evidente nei segmenti apicale, posteriore e anteriore., La frazione di eiezione era normale così come i gradienti di velocità miocardica, le valvole e la funzione di contrattilità.

È stato eseguito uno studio di risonanza magnetica cardiaca che ha mostrato ipertrofia ventricolare sinistra e ispessimento del setto interatriale e della parete libera atriale destra. Dopo la somministrazione di gadolinio è stato osservato un aumento diffuso, ritardato e debole che coinvolge tutte e quattro le camere prevalentemente nelle aree subendocardiche, risultati chiaramente correlati a un processo infiltrativo e molto suggestivi di amiloidosi cardiaca (Figura 1)., An abdominal sonography showed bilateral kidney enlargement with an adequate corticomedullar differentiation.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) Cardiac MRI shows diffuse infiltration with endomyocardial fibrosis including interatrial septum. Pericardial and pleural effusions demonstrate heart failure., (b) Modello diffuso e globale di miglioramento tardivo del gadolinio che corrisponde alla distribuzione dell’amiloide sull’istologia (esce anche dal miglioramento del setto interauricolare).

La diagnosi eziologica è stata ottenuta mediante biopsia renale. Lo studio istopatologico ha rivelato depositi di amiloide mediante colorazione rossa del Congo e la visualizzazione sotto luce polarizzata di una birifrangenza verde mela distintiva. Le proteine Tamm-Horsfall erano presenti nei tubuli. Lambda era altamente positivo da immunochimica, ma AA amiloide e Kappa erano negativi nello studio.,

La diagnosi finale era amiloidosi sistemica primaria (AL) con interessamento cardiaco e renale.

Al primo trattamento, è stata inclusa nel programma di trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), ma non è stato possibile a causa della non mobilità per cellule staminali ematopoietiche (HSC) dopo plerixafor, quindi ha ricevuto un trattamento con melfalan associato alla terapia con corticosteroidi. A causa di complicazioni durante l’evoluzione, ha subito un ictus ischemico nell’arteria cerebrale media senza deficit neurologici dopo la risoluzione., Nonostante il trattamento, ha sviluppato una sindrome nefrosica con normale funzionalità renale e, a causa di un progressivo incremento della proteinuria, melfalan è stato sostituito da bortezomib dopo il settimo ciclo di chemioterapia. Circa il coinvolgimento cardiaco, una disfunzione progressiva sistolica e una grave diastolica è stata mostrata dall’ecocardiografia un anno dopo.

3. Caso 2

Un uomo di 64 anni è stato valutato a causa di un ictus cardiaco. La cardiomiopatia restrittiva e la pneumopatia interstiziale sono state scoperte come reperti incidentali nello studio. Era stato asintomatico prima dell’ictus., Il paziente soffriva di iperlipidemia. Fumava venti sigarette al giorno e beveva alcolici di tanto in tanto. I suoi farmaci includevano omeprazolo e atorvastatina. Non aveva allergie note ai farmaci. L’esame fisico ha rivelato solo pochi rantoli nei segmenti basali dei polmoni attraverso l’auscultazione polmonare.

Negli studi complementari, abbiamo trovato una leggera ipoproteinemia, un’ipercolesterolemia nota e alti livelli di ACE (83 UI/L, normale fino a 55 UI/L)., Il resto degli studi sierici è risultato normale comprendendo funzioni emogrammatiche, renali, epatiche e tiroidee, immunoglobuline proteiche, catene leggere sieriche kappa-lambda, microglobulina beta2, anticorpi antinucleari e velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES). Le emocolture di incubazione prolungate sono state fatte proprio come la sierologia di HIV, HBV, HCV, Brucella e sifilide.

Sono stati riscontrati livelli elevati di catene leggere di immunoglobuline nelle urine, in particolare nella catena leggera lambda (2,8 mg/dL, essendo normali fino a 0,39 mg / dL)., La radiografia del torace ha mostrato un infiltrato interstiziale bilaterale con linee di Kerley-B e un certo grado di ipertensione polmonare precapillare. Questo pattern interstiziale è stato confermato su una tomografia computerizzata ad alta risoluzione del torace che ha suggerito sarcoidosi di tipo III o amiloidosi sistemica come la maggior parte delle diagnosi plausibili. L’ecocardiografia ha rivelato ipertrofia del ventricolo sinistro con una normale frazione di eiezione. La risonanza magnetica cardiaca ha mostrato un pattern restrittivo con cardiomiopatia infiltrativa diffusa espressa da un enorme spessore di parete di entrambi i ventricoli con una distribuzione subendocardica predominante.,

Poiché si sospettava una malattia infiltrativa sistemica, è stata eseguita una biopsia addominale sottocutanea piatta, essendo normale. Quindi, abbiamo deciso di prendere una biopsia bronchiale attraverso una broncoscopia con lavaggio broncoalveolare, che è stata macchiata e coltivata per escludere le infezioni da Pneumocystis jirovecii e micobatteri. Lo studio patologico ha identificato i depositi di amiloide extracellulare mediante colorazione rossa del Congo e visualizzazione sotto luce polarizzata in cui i depositi di amiloide producono una birifrangenza verde mela distintiva (Figura 2)., La determinazione dell’acido para-aminosalicilico (PAS) e dell’amiloide AA nel campione è stata negativa. Quindi, la diagnosi era amiloidosi sistemica AL.

È stato effettuato un ASCT, precedente condizionamento con melfalan (140 mg / m2 in due dosi al giorno), che non era abbastanza efficace (livelli elevati persistenti di catene leggere di immunoglobuline nelle urine). Il paziente ha subito un’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e una leggera mucosite come effetti collaterali, che sono stati risolti con un trattamento farmacologico.

Successivamente, è stato seguito da un trattamento con bortezomib e prednisone, senza melfalan., Il paziente ha ricevuto sei cicli di questo trattamento, ottenendo una risposta completa con la scomparsa delle catene leggere di immunoglobuline nelle urine. Durante questi cicli, il paziente ha subito più episodi di CHF, a destra prevalentemente, che sono stati trattati con furosemide. In realtà, viene valutata la possibilità di un trapianto di cuore, a causa di cardiomiopatia infiltrativa con CHF sintomatico.

4., Discussione

I nostri due pazienti hanno presentato una sospetta malattia infiltrativa sistemica che colpisce il cuore con segni, sintomi e risultati di test compatibili sia con l’amiloidosi che con la sarcoidosi. Nel primo caso, il paziente soffriva di dolore toracico ischemico con un ventricolo sinistro ipertrofico in ecocardiografia, e abbiamo scoperto una sindrome nefrosica nei test effettuati. Nel secondo caso, il paziente era asintomatico, ma aveva un modello di una malattia polmonare interstiziale nella radiografia del torace e ipertrofica ventricolo sinistro in ecocardiografia come reperti incidentali., Entrambi avevano livelli elevati di ACE sierico, che erano compatibili con la sarcoidosi, ma in entrambi sono stati trovati livelli elevati di catene leggere di immunoglobuline nelle urine, che hanno condotto al sospetto di amiloidosi AL. La diagnosi finale di entrambi i casi ha richiesto biopsie di tessuto extracardiaco (biopsia renale nel caso 1 e biopsia bronchiale nel caso 2), che ha portato alla diagnosi definitiva di AL amiloidosi.

RCM non ha accettato in modo uniforme i criteri diagnostici. A differenza di altre cardiomiopatie, RCM è una classificazione funzionale., Le caratteristiche anatomiche classiche di RCM sono piccole ventricolo sinistro con marcata dilatazione atriale e normale funzione sistolica. Le caratteristiche fisiopatologiche sono quelle di un aumento del riempimento ventricolare e delle pressioni con un pattern dip-and-plateau nelle prime tracce di pressioni diastoliche . RCMs sono diagnosticati sulla base di anamnesi, esame fisico, esame del sangue, elettrocardiogramma, radiografia del torace, ecocardiografia, e la risonanza magnetica cardiaca., Questi ultimi due studi complementari e biopsie di tessuti extracardiaci sono di solito sufficienti per diagnosticare l’eziologia della RCM, quindi la biopsia endomiocardica invasiva viene eseguita raramente.

L’amiloidosi si riferisce a una varietà di malattie in cui un materiale proteico extracellulare anormale, insolubile (chiamato amiloide) viene depositato negli organi e nei tessuti. Ciò porta alla disfunzione dell’organo in cui si trova. Esistono diverse forme di amiloidosi., L’amiloidosi sistemica primaria (AL) è prodotta dal deposito di catene leggere di immunoglobuline (kappa-lambda) derivate da un disturbo monoclonale della funzione delle cellule immunitarie. Può interessare tutti i tipi di tessuti, ad eccezione del sistema nervoso centrale. L’organo più frequentemente colpito è il rene, che si presenta nella maggior parte dei pazienti come una sindrome nefrosica (come nel nostro caso numero 1). Il secondo organo danneggiato in frequenza è il cuore, e questo può verificarsi nel 90% dei pazienti con amiloidosi AL. È espresso come un RCM, essendo di gran lunga la causa più comune di RCM ., L’amiloidosi sistemica reattiva secondaria (amiloidosi AA) è prodotta dal deposito di una proteina di fase acuta prodotta nel fegato nelle malattie infiammatorie croniche. In questa forma di amiloidosi, il coinvolgimento del cuore è raro, causando meno compromissione strutturale e funzionale rispetto all’amiloidosi AL. Il peptide amiloide-β (Aß) si trova nelle lesioni cerebrali della malattia di Alzheimer che causano un’angiopatia amiloide cerebrale. È una forma di amiloidosi localizzata (Aß amiloidosi), quindi non influisce sul cuore.

La sarcoidosi è una malattia infiammatoria granulomatosa multisistemica di eziologia sconosciuta., I granulomi sarcoidi appaiono più spesso nei polmoni e nei linfonodi, ma praticamente qualsiasi organo può essere interessato. I sintomi iniziali frequenti sono tosse, affaticamento, sudorazione notturna e perdita di peso, ma circa la metà dei pazienti è asintomatica. Il coinvolgimento cardiaco sintomatico è presente nel 5% dei pazienti, ma i granulomi cardiaci si trovano in circa il 25% degli studi autoptici . I granulomi sarcoidali producono ACE, che è elevato nel 60% dei pazienti con sarcoidosi . Tuttavia, il valore dei livelli sierici di ACE nella diagnosi o nella gestione della sarcoidosi rimane controverso., Livelli normali sono stati trovati in pazienti con sarcoidosi diagnosticata di recente e livelli elevati di ACE possono essere presenti in altre malattie granulomatose come tubercolosi, silicosi, lebbra, asbestosi ed epatite granulomatosa. Tuttavia, non abbiamo trovato alcuna descrizione dei livelli elevati di ACE nell’amiloidosi AL. Almeno il 5% dei livelli elevati di ACE non ha una sarcoidosi sottostante, quindi deve essere considerata un’altra diagnosi . I livelli di ACE sierico sono stati utilizzati per monitorare i progressi della sarcoidosi in risposta alla terapia .,

Per quanto riguarda il problema della concomitanza di amiloidosi e aumento dei livelli di ACE, sono state dichiarate prove spaventose. Sembra che l’ACE-1 sia uno degli enzimi che degradano il peptide amiloide-β nel sistema nervoso centrale, proprio come gli enzimi di conversione dell’endotelina (ECE 1 e 2), la neprilisina, le metalloproteinasi della matrice e l’enzima di degradazione dell’insulina (IDE) . L’attività di ACE-1 è riferito aumentata nella malattia di Alzheimer in relazione diretta al carico parenchimale dell’amiloide di Aß, aumentante la possibilità che i livelli intracerebrali di ACE siano upregulated come risposta ad accumulazione di Aß all’interno del cervello ., Ma non abbiamo trovato alcuna relazione con l’amiloidosi AL e i livelli sierici di ACE, e non sappiamo se questo fatto avrebbe lo stesso significato fisiopatologico dell’amiloidosi di Aß. Quindi, la vera relazione patofisiologica tra alti livelli sierici di ACE e AL amiloidosi è sconosciuta. Sarebbe molto interessante valutare la frequenza con cui questa scoperta è presente nei pazienti con amiloidosi primaria al fine di stabilire i suoi modi fisiopatologici e l’importanza nella diagnosi e nel decorso della malattia.,

Dopo questi risultati e la possibile spiegazione fisiopatologica, suggeriamo ai medici di includere l’amiloidosi sistemica primaria nella diagnosi differenziale di una sospetta malattia infiltrativa multiorganica, anche quando sono presenti livelli di ACE sierici aumentati.,

Abbreviations

Conflict of Interests

The authors have no conflict of interests to report.,

Contributo degli autori

Tutti gli autori hanno contribuito in modo sostanziale al lavoro.