Nel mese di ottobre del 2004, la Federal Drug Administration (FDA) ha emesso un “black-box” etichetta di avvertimento che indica che l’uso di alcuni antidepressivi per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD) negli adolescenti può aumentare il rischio di suicidio ideazioni e comportamenti., L’avvertimento è arrivato poco dopo che la controparte britannica della FDA, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), ha concluso che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) ad eccezione della fluoxetina (Prozac) non dovrebbero essere usati per trattare gli adolescenti con disturbi depressivi maggiori.

La raccomandazione del MHRA del 2003, basata su una relazione del gruppo di lavoro di esperti del Comitato per la sicurezza dei medicinali, afferma che, ad eccezione della fluoxetina, gli SSRI non sono stati trovati efficaci negli studi clinici randomizzati ., Inoltre, il gruppo ha anche notato un aumento del rischio di comportamenti suicidari tra i pazienti adolescenti trattati con SSRI e ha giudicato che l’equilibrio tra rischi e benefici non favoriva l’uso di SSRI per gli adolescenti con MDD. Solo la fluoxetina ha mostrato significativi benefici terapeutici; la fluvoxamina (Luvox) mancava di prove che giustificassero qualsiasi analisi costi-benefici.

L’indagine del MHRA sulla sicurezza degli SSRI nel trattamento degli adolescenti con disturbo depressivo maggiore è avvenuta in modo serendipito., Nel valutare la domanda di GlaxoSmithKline per l’approvazione dell’uso di paroxetina (Paxil) per il trattamento di adolescenti con disturbo ossessivo compulsivo (OCD) e disturbo d’ansia sociale, l’MHRA ha richiesto tutti i dati inclusi studi non pubblicati da GlaxoSmithKline. Un esame dei dati ha mostrato che il tasso di tentativi di suicidio era più alto tra i pazienti adolescenti che assumevano paroxetina per MDD rispetto al gruppo controllato con placebo . L’MHRA ha quindi avviato un’indagine più ampia sulla sicurezza degli SSRI e ha richiesto tutti i dati alle aziende farmaceutiche., È stata questa meta-analisi delle prove appena scoperte che ha portato il Gruppo di lavoro di esperti alla sua raccomandazione . In risposta alla raccomandazione del MHRA, la FDA ha avviato la propria indagine per determinare se vi fosse un aumento del rischio di suicidio tra i pazienti pediatrici con MDD trattati con SSRI .

Una differenza significativa tra lo studio della FDA e quello del MHRA era che la FDA ha condotto una riclassificazione indipendente del suicidio., Poiché gli studi originali non studiavano esplicitamente la connessione tra SSRI e comportamenti suicidari, la FDA era preoccupata che i dati non utilizzassero misurazioni coerenti del suicidio tra gli studi. Un gruppo di 10 suicidi pediatrici organizzati dalla Columbia University ha condotto una riclassificazione indipendente e cieca. La conclusione di questa meta-analisi utilizzando i dati riclassificati è stata che l’uso di tutti gli antidepressivi ha aumentato i rischi di suicidio tra i pazienti pediatrici con MDD ., Di conseguenza, la FDA ha emesso un black-box warning per i nove antidepressivi citalopram (Celexa), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft), venlafaxina (Effexor), mirtazapina (Remeron), nefazodone (Serzone) e bupropione (Wellbutrin).

La scatola nera è l’avvertimento più grave che la FDA può mettere su un farmaco a corto di un divieto assoluto. Il testo in grassetto appare all’inizio del foglietto illustrativo che accompagna ogni prescrizione, avvertendo che l’uso di antidepressivi per bambini e adolescenti può aumentare il rischio di suicidio., Indica anche che, con le eccezioni di fluoxetina per MDD e OCD e sertralina e fluvoxamina per OCD, gli antidepressivi non sono approvati per i pazienti pediatrici. Le avvertenze della scatola nera vietano anche la diffusione di “annunci di promemoria” (cioè pubblicità che menzionano i nomi dei farmaci ma non le loro indicazioni). Insieme a un avvertimento scatola nera, una guida farmaco paziente accompagna ogni prescrizione o ricarica per un antidepressivo . La guida avverte che il rischio di suicidio di un bambino o di un adolescente può aumentare a causa dell’assunzione di antidepressivi per trattare la MDD., Nel maggio 2006, la FDA ha ampliato l’avvertimento per includere 36 antidepressivi e ha aumentato l’età dei pazienti potenzialmente vulnerabili da 18 a 24 .

Evidence

La principale difficoltà affrontata dalla FDA era determinare quale politica di salute pubblica adottare in assenza di prove solide; dati affidabili e coerenti sugli effetti degli antidepressivi, specialmente per quanto riguarda il suicidio, sui pazienti pediatrici con MDD erano e continuano ad essere scarsi.,

Sebbene la meta-analisi della FDA dei dati forniti dai produttori farmaceutici indichi che il rischio di suicidio per gli antidepressivi 9 negli studi MDD era 1.37 (citalopram) a 8.84 (venlafaxina a rilascio prolungato) volte superiore rispetto al placebo, un certo numero di altri studi mostrano risultati diversi . In uno studio ecologico che confronta i tassi di suicidio contro i tassi di prescrizione di antidepressivi a livello di contea negli Stati Uniti, i ricercatori hanno scoperto che i tassi di prescrizione di antidepressivi più alti erano correlati a tassi di suicidio più bassi tra i bambini ., Un altro studio basato sulla popolazione sul rischio di suicidio durante la fase iniziale del trattamento antidepressivo per 65.103 pazienti (non limitato ai bambini) non ha mostrato un rischio elevato di suicidio o tentativi di suicidio che hanno portato al ricovero in ospedale . Più recentemente, una meta-analisi ha rilevato che l’uso di fluoxetina per il trattamento di pazienti pediatrici con MDD non aumentava né diminuiva significativamente il rischio di suicidio .,

Oltre al costo sconosciuto dell’aumento del rischio di suicidio, esistono prove contrastanti sull’efficacia degli antidepressivi nel trattamento di pazienti pediatrici con disturbo depressivo maggiore. La fluoxetina approvata dalla FDA per il trattamento MDD pediatrico e una serie di studi offrono prove a sostegno . Tuttavia, uno studio sulla sertralina – un farmaco non approvato dalla FDA per il trattamento della depressione pediatrica-ha dimostrato che ha sovraperformato i placebo in uno studio clinico randomizzato .,

Con prove limitate, la FDA deve determinare se i benefici terapeutici degli antidepressivi per il trattamento della MDD pediatrica superano il costo di un apparente rischio elevato di suicidio. Il dilemma è acuto: non fare nulla potrebbe esporre adolescenti e bambini che stanno assumendo antidepressivi ad un aumentato rischio di suicidio per possibili magri benefici terapeutici, ma un avvertimento precoce sul pericolo di antidepressivi potrebbe anche scoraggiare il trattamento tanto necessario per i pazienti con disturbo depressivo maggiore pediatrico.,

In effetti, due recenti studi identificano alcune preoccupazioni con l’avvertimento della scatola nera della FDA sugli antidepressivi. Un obiettivo principale dell’istituzione dell’avvertenza sull’etichetta era quello di garantire una maggiore supervisione per i pazienti pediatrici durante le fasi iniziali del trattamento antidepressivo. In uno studio del dopoguerra, i ricercatori hanno scoperto che la frequenza di contatto tra pazienti e medici non è aumentata .

Ancora più preoccupante è la possibilità che l’avvertimento della FDA possa aver portato a un calo imprevisto sia nelle diagnosi di depressione che nei trattamenti., In uno studio del 2009, i ricercatori hanno riferito che tra il 2004 (l’anno dell’emergenza dell’avvertimento della scatola nera) e il 2007, c’è stato un sostanziale calo del numero di casi di MDD diagnosticati a livello nazionale, contrariamente alle proiezioni basate su dati storici . L’avvertimento non solo ha colpito i casi pediatrici, ma ha avuto un effetto di ricaduta anche sui casi di adulti e geriatrici.

Lo stesso studio ha anche osservato che, mentre l’uso di antidepressivi per trattare il disturbo depressivo maggiore era diminuito, non c’era stato un corrispondente aumento dei trattamenti sostitutivi., I pazienti di tutte le età con MDD, sembra, hanno meno probabilità di essere diagnosticati con la malattia e hanno meno probabilità di ricevere trattamenti adeguati dall’introduzione dell’avvertimento della scatola nera. Inoltre, un recente esame dei dati sul suicidio degli adolescenti del Centro nazionale per gli infortuni e la prevenzione e il controllo mostra che, contrariamente alla tendenza al ribasso prima del 2003, c’è stato un aumento significativo della mortalità dovuta al suicidio degli adolescenti tra il 2003 e il 2005 ., Sebbene non si possa tracciare con sicurezza una connessione causale tra l’introduzione dell’avvertimento della scatola nera e l’aumento dei suicidi di adolescenti, i dati sollevano serie preoccupazioni sulle conseguenze non intenzionali dell’avvertimento della FDA.

Analisi

Si può mettere in discussione la saggezza della decisione della FDA di emettere un avviso black-box sulla base di prove limitate sia sul rischio di suicidio che sull’efficacia degli antidepressivi nel trattamento della MDD., La questione politica più sostanziale è che cosa dovrebbe fare un’agenzia di regolamentazione quando una decisione politica urgente deve essere presa in assenza di prove di qualità .

Nella sua difesa del teismo, il filosofo americano William James sostiene nella Volontà di credere che le decisioni non debbano sempre essere prese sulla base di prove . In effetti, in alcune circostanze, non sarebbe irrazionale prendere decisioni in assenza di prove a sostegno., Per James, le circostanze che giustificano prendere decisioni non basate su prove devono soddisfare tre condizioni: devono essere viventi, forzate e epocali. Una decisione vivente è quella in cui la scelta o l’ipotesi contiene un certo appello, per quanto piccolo. Una decisione forzata è una decisione che non può essere evitata. James suggerisce che l’imperativo di “scegliere tra uscire con l’ombrello o senza di esso” non è una decisione forzata; si può semplicemente evitare di prendere una decisione non uscendo. Una disgiunzione logicamente esaustiva come “o essere un teista o no” costringe una decisione., Infine, una decisione epocale è quella che comporta una partecipazione significativa.

Il dilemma di fronte alla FDA ha soddisfatto tutte e tre le condizioni. Viveva nel senso che una vasta gamma di risultati costi-benefici della prescrizione di antidepressivi a pazienti pediatrici con MDD erano tutti plausibili alla luce di un quasi vuoto di prove. Secondo la visione di James del ragionamento pragmatico, la mancanza di supporto probatorio significherebbe che la credenza a favore e la credenza contro l’uso di antidepressivi per trattare in modo sicuro i pazienti MDD pediatrici erano entrambi ugualmente razionali., Avvertire o non avvertire costituisce un dilemma logicamente esaustivo. Né la FDA avrebbe potuto evitare la decisione. Infine, la posta in gioco sulla decisione erano ovviamente alti.

La FDA ha affrontato un dilemma in cui era epistemicamente difendibile prendere una decisione basata sulla non-prova. Ma la sua decisione era moralmente difendibile? Facendo una raccomandazione pubblica, la FDA ha minato la neutralità probatoria nell’opportunità di trattare la MDD pediatrica con antidepressivi. L’avvertimento ora diventa, di per sé, “prova” anche se la decisione della FDA non era basata sull’evidenza.,

Una via moralmente preferibile avrebbe potuto essere quella di presentare chiaramente la mancanza di prove e di ribadire la razionalità di entrambe le scelte. Permettere agli individui di prendere le proprie decisioni dimostra un rispetto per molteplici opzioni razionali in un contesto di scarsità probatoria.