Abstract

Al(NO3)3 · 9H2O catalizza efficientemente la reazione di Biginelli a tre componenti tra un’aldeide, un composto β-dicarbonilico e urea o tiourea in per permettersi i corrispondenti diidropirimidinoni in alte rese. I vantaggi di questo metodo comprendono la procedura semplice, il processo ecologico e il basso costo del catalizzatore acido di Lewis.

1., Introduzione

Nel 1893, il chimico italiano Pietro Biginelli riportò una reazione di ciclocondensazione tra etilacetoacetato, benzaldeide e urea per ottenere un sistema eterociclico di 3,4-diidropirimidinoni (DHPMs), noto come reazione di Biginelli . I diidropirimidinoni sono noti per presentare una vasta gamma di attività biologiche come attività antivirali, antitumorali e antibatteriche andante-infiammatorie . Inoltre, questi composti sono emersi come potenziali bloccanti dei canali del calcio, antipertensivi ., Ancora, l’unità della pirimidina è trovata in molti prodotti naturali marini compreso gli alcaloidi della batzelladina, che sono stati trovati per essere inibitori HIVgp-120-CD4 . Quindi, la reazione di Biginelli continua ad attirare l’attenzione dei chimici organici interessati a trovare procedure più miti ed efficienti per la sintesi dei diidropirimidinoni . Le strategie sintetiche per il nucleo diidropirimidinone coinvolgono sia approcci one-pot che multistep ., Attualmente, sono noti diversi metodi generali per la preparazione di diidropirimidinoni, utilizzando vari acidi Lewis e protici come BF3·OEt2 , ZrCl4 , Sc(OTf)3 , zeoliti , SbCl3 , acido tricloroisocianurico CuCl2·2H2O (TCCA) , RuCl3 , acido solforico di silice (SSA) e 1,3-dicloro-5,5-dimetilidantoina (DCDMH) . Tuttavia, alcune di queste procedure soffrono di svantaggi come rendimenti insoddisfacenti, procedure di isolamento del prodotto ingombranti e inquinamento ambientale.,

Pertanto, esiste ancora la necessità di processi versatili, semplici e rispettosi dell’ambiente in cui i DHPM possono essere formati in condizioni più miti e pratiche.

2. Sperimentale

2.1. Generale

I prodotti chimici sono stati acquistati dalle aziende Merck, Aldrich e Acros e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. Tutte le rese si riferiscono a prodotti isolati. La determinazione della purezza dei substrati e il monitoraggio della reazione sono stati accompagnati da cromatografia a strato sottile (TLC) e visualizzati sotto luce ultravioletta (UV)., I punti di fusione sono stati determinati utilizzando lo strumento 9100 elettrotermico in capillari aperti e non sono corretti. Tutti i composti sono ben noti e sono stati identificati confrontando i dati spettroscopici con quelli dei campioni autentici.

2.2. Reazione tipica per la sintesi di composti Biginelli in etanolo da reflusso

2.3. Reazione tipica per la Sintesi di Composti Biginelli in condizioni prive di solventi

3., Risultati e discussione

Nel prosieguo del nostro lavoro sullo sviluppo di utili metodologie sintetiche , abbiamo osservato che il nitrato di alluminio è un efficace catalizzatore per la sintesi di composti Biginelli (Figura 1). Come reazione modello, abbiamo iniziato a studiare la condensazione di Biginelli catalizzata da nitrato di alluminio a tre componenti esaminando le condizioni necessarie per la reazione che coinvolge benzaldeide, urea e acetoacetato di etile per permettere il corrispondente 3,4-diidropirimidinone in etanolo di riflusso.,

Figura 1

Sintesi catalizzata da nitrati di alluminio di 3,4-diidropirimidin-2-ones / tiones.

Inizialmente, abbiamo rivolto la nostra attenzione verso lo screening concentrazione appropriata di nitrato di alluminio (Tabella 1). Nella prima fase, abbiamo effettuato la reazione modello in assenza di qualsiasi catalizzatore (voce 1, Tabella 1) per la quale la resa del prodotto era trascurabile., Successivamente, abbiamo selezionato 5 mol% nitrato di alluminio per catalizzare la reazione del modello e abbiamo scoperto che il 3,4-diidropiridinone desiderato è stato ottenuto in resa 70%. La reazione ha funzionato bene quando la quantità di Al(NO3)3·9H2O è stata aumentata da 10 a 15 mol%, ma 15 mol% di Al(NO3)3·9H2O ha dato il massimo rendimento e una maggiore quantità di catalizzatore non ha migliorato le rese in misura maggiore.,tr>

Entry Catalyst amount (mol%) Yield (%) 1 0 Negligible 2 5 70 3 10 85 4 15 92 aAll reactions were carried out with 2 mmol of benzaldehyde, 2 mmol ethyl acetoacetate, and 3 mmol urea in 5 mL of ethanol in the presence of different amount of aluminum nitrate in ethanol under reflux condition for 7 h.,

Tabella 1

Influenza la quantità di nitrato di alluminio sulla resa di etil-6-metil-4-fenil-2-osso-1,2,3,4-tetraidropirimidina-5-carbossilato nell’etanola di riflusso.

Dopo aver studiato l’influenza della quantità di catalizzatore sulla resa della reazione, sono stati testati vari solventi tra cui CH3CN, EtOH, MeOH, acetone, CHCl3, EtOH / H2O (1 : 1) e H2O e confrontati con condizioni prive di solventi (Tabella 2)., Come si può vedere nella Tabella 2, tra i diversi solventi, l’etanolo ha dato la più alta resa (Tabella 2, voce 2), mentre l’acqua non ha dato buoni risultati nella reazione Biginelli catalizzata da nitrati di alluminio (Tabella 2, voce 7). Inoltre, l’aggiunta di quantità catalitica di sodio dodecil solfato (SDS) ha migliorato solo la resa del prodotto fino al 5%. Inoltre, abbiamo preparato Al (DS)3 per reazione di nitrato di alluminio con SDS secondo la procedura riportata e l’abbiamo usato come catalizzatore nella reazione modello in acqua come solvente nella condizione di reflusso, ma Al(DS) 3 non ha migliorato la resa della reazione nella nostra mano., Alla fine abbiamo identificato l’etanolo come il solvente più efficiente per la reazione Biginelli catalizzata da nitrati di alluminio. Per studiare la versatilità e la capacità del nostro metodo, le reazioni sono state esaminate in condizioni prive di solventi.

In condizioni prive di solventi, la resa è aumentata e il tempo di reazione è diminuito (Tabella 2, voce 12). Inoltre, a bassa temperatura e lunghi tempi di reazione sono state ottenute solo piccole quantità dei prodotti desiderati (Tabella 3, voce 1).,

Dopo aver ottimizzato le condizioni di reazione, varie aldeidi aromatiche che trasportano sostituenti a rilascio di elettroni o a ritiro di elettroni nelle posizioni orto, meta e para offrivano rendimenti da buoni a eccellenti dei prodotti sia in condizioni di reflusso di etanolo che senza solventi. Una caratteristica importante di questa procedura è che nonostante l’alto potenziale ossidante del nitrato di alluminio, gruppi funzionali come eteri e idrossi sopravvivono nelle condizioni di reazione., La tiourea è stata utilizzata con successo simile per fornire i corrispondenti 3,4-diidropirimidin-2 (1H) – tioni che sono anche di interesse per quanto riguarda le loro attività biologiche (Tabella 4, voci 3, 8) .

Possiamo raggiungere una conclusione migliore confrontando le prestazioni del presente lavoro con alcune altre relazioni recenti disponibili in letteratura, come illustrato nella Tabella 5.

Il meccanismo della reazione di Biginelli è stato studiato a fondo . Secondo Kappe, si ritiene che il primo passo nel meccanismo sia la condensazione tra l’aldeide e l’urea., L’intermedio di iminio generato agisce come un elettrofilo per l’aggiunta nucleofila del chetoester enolo e il chetone carbonile dell’addotto risultante subisce condensazione con l’urea NH2 per dare il prodotto ciclizzato (Figura 2).

Figura 2

Meccanismo proposto per la reazione Biginelli catalizzata da nitrati di alluminio.

4. Conclusioni

In conclusione, la presente procedura fornisce una modifica efficiente e migliorata della reazione di Biginelli., Condizioni di reazione lievi, semplicità operativa e facilità di lavorazione, rese da buone a eccellenti, catalizzatore economico e non tossico e tempi di reazione brevi (in condizioni prive di solventi) sono le caratteristiche di questa nuova procedura.

Riconoscimenti

Gli autori riconoscono con gratitudine il sostegno finanziario ricevuto per questo lavoro di ricerca dal Consiglio di ricerca della Semnan University. Inoltre riconoscono il professor Mohammad Ali Zolfigol e il professor Ardeshir Khazaei per il loro generoso sostegno.