Túlélési elemzés

A sok tanulmány, az elsődleges változó kamat a késedelem, mint az idő, a rák diagnózisa, hogy egy adott esemény az érdeklődés., Ez az esemény halál lehet, ezért az ilyen adatok elemzését gyakran túlélési elemzésnek nevezik. Előfordulhat, hogy a statisztikai elemzés idején nem következett be érdeklődés, Hasonlóképpen, az esemény megfigyelése előtt a téma elveszhet a nyomon követés során. Ebben az esetben azt mondják, hogy az adatokat cenzúrázzák az elemzés idején vagy abban az időben, amikor a beteg elveszett a nyomon követéshez. A cenzúrázott adatok továbbra is hoznak néhány információt, mivel bár nem tudjuk az esemény pontos dátumát, tudjuk, hogy később történt, mint a cenzúrázási idő.,

mind a Kaplan-Meier módszer, mind a Cox arányos veszélyek(PH) modell lehetővé teszi a cenzúrázott adatok elemzését , valamint a túlélési valószínűség becslését, S(t), ez az a valószínűség, hogy egy alany túlél egy bizonyos időn t. statisztikailag ezt a valószínűséget az S (t) = p túlélési funkció biztosítja (T > t), ahol T A túlélési idő. A Kaplan Meier módszer nem parametrikusan becsüli a túlélési valószínűséget, vagyis nem feltételez specifikus mögöttes funkciót ., Számos teszt áll rendelkezésre a túlélési eloszlások csoportok közötti összehasonlítására, beleértve a log-rank és a Mann-Whitney-Wilcoxon teszteket . A Cox PH modell egyszerre több kockázati tényezőt is figyelembe vesz. A túlélési funkció eloszlását vagy alakját nem határozza meg, azonban az esemény pillanatnyi előfordulási arányát az idő és a kockázati tényezők függvényében modellezik.,

a pillanatnyi veszélyességi arány a t időpontban, más néven pillanatnyi incidencia, halálozási arány vagy kudarc aránya, vagy kockázat, a T időpontban bekövetkező esemény pillanatnyi valószínűsége, mivel az esemény még nem történt meg. Ez egy időegységenkénti eseményarány, amely idővel változhat. Csakúgy, mint a kockázat az események egységnyi idő, lehet, hogy egy analógia figyelembe véve a sebesség egy autó sebességmérő, amely képviseli a megtett távolság egységnyi idő. Tegyük fel, hogy az esemény az érdeklődés a halál, és mi érdekli a társulás n kovariánsok, X1, X2,…,, Xn, akkor a veszélyt a következők adják:

a kiindulási veszélyességi Arány h0(t) az idő meghatározatlan, nem negatív függvénye. Ez a veszély időfüggő része, és akkor felel meg a veszélyességi aránynak, ha az összes kovariáns érték nulla. β1, β2, …, ßn a ß1×1 + ß2×2 + regressziós függvény együtthatói… ßnxn., Tegyük fel, hogy érdekeltek vagyunk abban, hogy egyetlen covariate akkor a veszély:

Vesz x2 = x1 + 1, a kockázati arány csökkenti, hogy a HR = exp(β), valamint megfelel a hatása egy egységgel növeli a magyarázó változó X a kockázati esemény. Mivel β = log (HR), β nevezzük a log relatív hazárd. Bár a HX (t) veszélyességi arány idővel változhat, a HR relatív hazárd állandó; ez az arányos veszélyek feltevése., Ha a HR értéke nagyobb, mint 1 (β > 0), az eseménykockázat az X2 kovariáns értékkel rendelkező alanyoknál nő, szemben az X1 kovariáns értékkel rendelkező alanyokkal, míg az 1-nél alacsonyabb HR (β < 0) a kockázat csökkenését jelzi. Ha a HR nem állandó az idő múlásával, azt mondják, hogy a változónak időben változó hatása van; például a kezelés hatása közvetlenül a kezelés után erős lehet, de idővel elhalványul. Ezt nem szabad összekeverni egy időben változó kovariánssal, amely olyan változó, amelynek értékét nem rögzítik az idő múlásával, például a dohányzás állapotát., Valójában egy személy lehet nem dohányzó, majd dohányos, majd nem dohányzó. Ne feledje azonban, hogy egy változó lehet mind időben változó, mind olyan hatással, amely idővel változik.

egy Cox PH-modellben a HR-t úgy becsülik meg, hogy minden alkalommal figyelembe veszik t-t, amikor egy esemény bekövetkezik. Becslésekor a teljes HR át a teljes követési idő, az azonos súlyokat kapnak, hogy a nagyon korai HR-t érintő szinte minden egyén pedig, hogy nagyon későn HR, amely csak a nagyon kevés ember még mindig veszélyben van. A HR-t így átlagolják az esemény idején., Arányos veszélyek esetén ez a súlyozási eljárás nem befolyásolja a teljes HR-t. Ha viszont a HR idővel változik, vagyis a veszélyességi arány nem arányos, akkor az egyenlő súlyozás nem reprezentatív HR-t eredményezhet, és elfogult eredményeket eredményezhet . Meg kell jegyezni, hogy a HR-t átlagolják az események idején, nem pedig a nyomon követési idő alatt. Változatlan marad, ha az időskálát megváltoztatják anélkül, hogy megzavarnák az események megrendelését.,

példa

a bemutatott módszerek egy részét emlőrákos betegekre alkalmaztuk, mivel idő változó hatásokról számoltak be, például a csomó vagy a hormonreceptor státusz esetében . Nem áttétes, operálható mellrákos nőket vizsgáltunk, akik 1989 és 1993 között műtéten estek át intézményünkben, és akik nem részesültek korábbi neoadjuváns kezelésben. A kizárási kritériumok között szerepelt az anamnézisben szereplő emlőkarcinóma, az egyidejű ellenoldali emlőrák és a kórtani adatok hiánya., A nyomon követést az Európai helyes klinikai gyakorlat követelményeinek megfelelően végezték, és rendszeres fizikai vizsgálatokból, valamint éves röntgen mammográfiából, valamint metasztázis gyanúja esetén további vizsgálatokból állt. A klinikai és patológiai jellemzőket a kezelés megkezdésekor a kórház által rögzített fájl alapján elemeztük. A patológiai tumor méretét (≤ vagy > 20 mm) friss sebészeti mintákon mértük. A Scarff-Bloom-Richardson osztályozási rendszer módosított változatát használták (SBR I., II. vagy III. fokozat)., A PVI-t (Igen, Nem) úgy határozták meg, hogy az emlődaganattal szomszédos területeken neoplasztikus emboliák vannak jelen az egyértelmű vaszkuláris nyirokrendszeren vagy kapilláris luminán belül. Feltáró immuno-hisztokémiai elemzéseket végeztek egy szöveti mikroarray (TMA)-n a hormonreceptor (HRec) státusz (pozitív, ha ER-pozitív és/vagy progeszteronreceptor-pozitív) értékelésére. Az ER és a PgR expressziós szinteket félig kvantitatív módon értékelték egy standard protokoll szerint, a cut-off értékekkel 10% – os pozitív tumorsejteken. A Her2 expressziós szintet a Herceptest pontozási rendszer szerint értékelték ., A Mib1 expressziós szintet félig kvantitatív módon értékelték. Az összes tényezőre vonatkozó információ 979 nő esetében volt Elérhető (1.táblázat). A medián követési idő 14 év volt (95% – os konfidencia intervallum: 13, 7-14, 2) és 264 nőnél alakult ki metasztázis.

Working example

a prognosztikai tényezőket kezdetben a metasztázisok kockázatával kapcsolatos jelenlegi ismeretek alapján választották ki., Ezután egy hagyományos Cox regressziós modell segítségével elemezték őket; mindegyik statisztikailag szignifikáns volt az 5% – os szinten az univariate analízisekben,majd egy többváltozós Cox modellre kerültek., A kockázat áttétek nőtt a nők fiatalabb korban képest idősebb korban; grade II., III daganatok képest fokozatú én daganatok; nagy képest kis méretű tumor; nyirokcsomó érintettség képest, hogy nem vett részt; valamint PVI képest nem PVI (Előfordulhat, hogy a fájl 1: Becsült napló veszélyességi arány (log(HR)), valamint veszélyességi arányok (HR = exp()) 95% – os konfidencia-intervallum (CI 95%) pedig a p-értékek a modell covariates felszerelése egy többváltozós hagyományos Cox modell, valamint egy Cox modell az idő-a-covariate kölcsönhatások.)., E modell alapján az összes változó, de a hormonreceptor, a Her2 és a Mib1 státusz jelentősen befolyásolta a metasztázisok kockázatát.

A nem arányosság értékelése: grafikus stratégia

egy kategorikus változó jelenlétében ábrázolható a Kaplan-Meier túlélési eloszlása, S(t), mint a túlélési idő függvényében, a kovariáns minden szintjén. Ha a PH-feltételezés teljesül,a görbéknek folyamatosan szét kell esniük., A Kaplan-Meier túlélési görbék transzformációját is alkalmazhatjuk, a függvénynaplót(-log(s(t))) pedig a log túlélési idő függvényeként ábrázolhatjuk, ahol a log a természetes logaritmus függvényt képviseli. Ha a veszélyek arányosak, akkor a rétegspecifikus log-mínusz-log parcelláknak állandó különbségeket kell mutatniuk, azaz megközelítőleg párhuzamosak. Ezek a vizuális módszerek egyszerűen végrehajthatók, de korlátozottak. Ha a kovariánsnak több mint két szintje van, a Kaplan-Meier-parcellák nem hasznosak az arányosság megkülönböztetésére, mivel a Grafikonok zsúfoltvá válnak ., Hasonlóképpen, bár a PH-feltételezést nem lehet megsérteni, a log-mínusz-log görbék ritkán tökéletesen párhuzamosak a gyakorlatban, és hosszabb időpontokban ritkán fordulnak elő, így kevésbé pontosak. Nem lehet számszerűsíteni, hogy a párhuzamosság mennyire közel van elég közel, és így mennyire arányosak a veszélyek. A PH-hipotézis elfogadásának döntése gyakran attól függ, hogy ezek a görbék keresztezik-e egymást. Ennek eredményeképpen a pH-hipotézis elfogadására vonatkozó döntés szubjektív és konzervatív lehet, mivel erős bizonyítékokkal (keresztezési vonalakkal) kell rendelkezni arra a következtetésre, hogy a PH-feltételezést megsértik., Tekintettel ezekre a korlátozásokra, egyesek azt javasolják, hogy szabványos hibákat biztosítsanak ezeknek a parcelláknak . Ez a megközelítés azonban számításigényes lehet, és nem érhető el közvetlenül a szabványos számítógépes programokban. A Kaplan-Meier és a log-minus-log parcellák a legtöbb standard statisztikai csomagból állnak rendelkezésre (2.táblázat).

Dolgozik példa (folyt.)

Kaplan-Meier túlélési görbék, majd jelentkezzen-minusz-log telkek jelennek meg az egyes változók (a Számok 1, 2)., Úgy tűnt, hogy a Kaplan-Meier túlélési görbék a hormonreceptor státusz, a Her2 státusz és a mib1 státusz kivételével folyamatosan szétszakadnak. A log-mínusz log parcellák nagyjából párhuzamosnak tűntek a korral, a daganat méretével, a nyirokcsomó érintettségével és a PVI-vel. A hormonreceptor-státusz, a Her2-státusz és a mib1-állapot ismét a PH-feltételezés megsértését jelezte. Az SBR fokozattal kapcsolatban is felmerült némi gyanú.,

a nem arányosság értékelése: modellezési és tesztelési stratégiák

a PH-feltételezés ellenőrzésére szolgáló grafikus módszerek nem nyújtanak formális diagnosztikai tesztet, és megerősítő megközelítésekre van szükség. A nem arányosság vizsgálatára és elszámolására többféle lehetőség áll rendelkezésre.

Cox javasolt értékelése során eltérést nem arányosság elvének bevezetésével épített idő-függő változó, az, hozzátéve, az interakció kifejezés, amely magában foglalja az időt, hogy a Cox-modell, valamint a vizsgálat jelentőségét ., Tegyük fel, hogy érdekli annak értékelése, hogy az X változónak időben változó hatása van-e. Egy időfüggő változót úgy hozunk létre, hogy a prediktor, X (folyamatos vagy kategorikus), valamint a T (f (T) = T, T2, log(t) függvény közötti interakció(termék) kifejezést képezzük …). Hozzátéve, hogy ez a kölcsönhatás, hogy a modell (egyenlet 2), a veszély akkor válik:

A kockázati arány az adott HR(t) = hx+1(t)/hx(t) = exp egy egységgel növeli a változó X, pedig az idő-függő keresztül a függvény f(t)., Ha γ > 0 (γ < 0), akkor a HR idővel növekszik (csökken). A veszélyek aránytalanságának vizsgálata egyenértékű a vizsgálatokkal, ha γ jelentősen eltér a nullától. Lehet használni a különböző idő függvények, mint a polinom vagy exponenciális bomlás, de gyakran nagyon egyszerű rögzített függvények idő, mint a lineáris vagy logaritmikus függvények előnyös . Ez a modellezési megközelítés a relatív hazárd becslését is biztosítja különböző időpontokban, mivel az idő T értékei beilleszthetők a relatív hazárd funkcióba., Az időfüggő változók rugalmas módszert biztosítanak a nem arányosságtól való eltérés értékelésére, valamint a relatív kockázat időbeli függésére szolgáló modell kialakításának megközelítésére. Ezt a megközelítést azonban óvatosan kell alkalmazni. Valójában, ha a kiválasztott idő függvénye rosszul van megadva, a végső modell nem lesz megfelelő. Ez a módszer hátránya a rugalmasabb megközelítéssel szemben.

working example (cont’)

a modell egyes változóihoz idő-kovariáns interakciókat hoztunk létre, a változók és az idő lineáris függvénye közötti termékek bevezetésével., Amint azt az 1.Kiegészítő Fájl (becsült log relatív hazárd (log(HR)) és a relatív hazárd (HR = exp() mutatja, 95%-os konfidenciaintervallumokkal (95% CI) és P-értékekkel a többváltozós hagyományos Cox-modell és a COX-modell többváltozós kölcsönhatással történő felszerelése esetén.), jelentős idő-kovariáns kölcsönhatások során az SBR fokozat, a hormonreceptor státusz, a Her2 státusz és a PVI (p < 0, 05). Így ezek az eredmények azt mutatták, hogy az ezekhez a tényezőkhöz kapcsolódó relatív hazárd idővel nem volt állandó., A legtöbb interakcióhoz kapcsolódó paraméterek () negatívak voltak, ami arra utal, hogy a relatív hazárd idővel csökkent. A t idő függvényében az SBR II. fokozathoz (versus I. fokozat) társított becsült relatív hazárd a következő volt: HR (t) = exp(1,71 – 0,14 t). A relatív hazárd 4,8, 3,6, illetve 2,7 volt 1, 3 és 5 év alatt. Hasonlóképpen, a becsült kockázati arány társul a hormon-receptor állapota volt: HR(t) = exp(0.73 – 0.14 t), ez a veszély arányok 1.8, 1.3, illetve 1.0 a, illetve 1, 3, illetve 5 év., Míg a hagyományos Cox modell nem mutatott szignifikáns hatást a hormonreceptorokra, a Her2-re és a Mib1-re, ezek a változók jelentős hatást fejtettek ki, ha idő-kovariáns kölcsönhatásokat tartalmaztak.

a nem arányosságtól való eltérést a modell maradványaival is meg lehet vizsgálni. A maradék méri a különbséget a megfigyelt adatok és a várható adatok között a modell feltételezése alapján. A Schönfeld-maradványok kiszámítása és jelentése a PH-feltételezés szerint minden meghibásodási időpontban történik, és mint ilyen, a cenzúrázott alanyok esetében nincs meghatározva ., Ezek meghatározása a kovariáns érték az egyén számára, hogy nem mínusz a várható érték feltételezve a hipotézisek a modell hold. Minden egyes kovariáns esetében külön maradék van. A Schönfeld-maradványok sima ábrázolása ezután felhasználható a napló veszélyességi arányának közvetlen megjelenítésére . Feltételezve, hogy a veszélyek arányosak, a Schoenfeld rezidensek függetlenek az időtől. Így egy olyan cselekmény, amely nem véletlenszerű mintát mutat az idővel szemben, a nem arányosság bizonyítéka., Grafikailag ez a módszer megbízhatóbb és könnyebben értelmezhető, mint a korábban bemutatott log(-log(s(t)) függvény ábrázolása. Az idővel való lineáris kapcsolat meglétét egy egyszerű lineáris regresszió és egy teszt trend végrehajtásával lehet tesztelni. A nullától jelentősen eltérő lejtés bizonyíték lenne az arányosság ellen: a növekvő (csökkenő) tendencia az idő múlásával növekvő (csökkenő) relatív hazárdot jelezne., Javasoljuk, hogy alaposan vizsgálja meg a maradék telek mellett elvégzi ezt a tesztet, mivel bizonyos minták nyilvánvalóak lehetnek a telkek (másodfokú, logaritmikus), de észrevétlen marad a statisztikai vizsgálat. Ráadásul a kiugrók indokolatlan befolyása nyilvánvalóvá válhat . Bár a simított Schoenfeld residuals alapú módszer időfüggő becsléseket nyújt, ennek hátrányai lehetnek ., Az így létrejövő időfüggő becslésekhez kapcsolódó bizonytalansági becsléseket nehéz lehet a gyakorlatban használni, és a megadott becslésnek nem biztos, hogy jó statisztikai tulajdonságai vannak, mint például a következetesség. Fontos, hogy a Schoenfeld residuals-en alapuló trendvizsgálatokból származó p-értékeket a modell minden kovariánsához függetlenül kapjuk meg, feltételezve, hogy a Cox modell indokolt a modell többi kovariánsához; mint ilyen, az eredményeket gondosan kell értelmezni. A Schoenfeld residuals alapú tesztek könnyen megvalósíthatók a legtöbb szabványos statisztikai csomagban (2.táblázat).,

working example (cont’)

minden kovariáns esetében a scaled Schoenfeld residuals-t az idő múlásával ábrázolták, és nulla meredekségű vizsgálatokat végeztek. A megfelelő p-értékeket, valamint a nem arányosság globális vizsgálatához kapcsolódó P-értéket a 3.táblázat tartalmazza. A globális teszt a nem arányosság erős bizonyítékát javasolta (p < 0.01). A nem arányossághoz leginkább hozzájáruló változók a következők voltak: SBR fokozat (p < 0,01), PVI (p = 0,05) és hormonreceptor státusz (p = 0,05)., Ezek a numerikus eredmények arra utalnak, hogy ezek a változók nem állandó relatív hazárddal rendelkeznek. A maradványok segítik a naplóveszély Arány megjelenítését minden kovariáns esetében (3.ábra). Hozzáadtunk szaggatott és pontozott vonalakat, amelyek a null hatást (null log relatív hazárd), illetve a hagyományos Cox modell által becsült átlagos log hazárdot reprezentálják. Ami az SBR fokozatot illeti, a parcellák az első öt évben erős hatást javasoltak. Ez a hatás később csökkent., Hasonlóképpen, a PVI hatása idővel megváltozott, a korai években ismét nagyobb a metasztázis kockázata, majd ez a hatás eltűnt. Ami a hormonreceptor státuszt illeti, a parcellák azt sugallták, hogy a negatív állapot már korán megnövelte a metasztázisok kockázatát, majd később védetté vált.

The cumulative sum of Schoenfeld residuals, or equivalently the observed score process can also be used to assess proportional hazards ., Grafikusan a megfigyelt pontozási folyamatot a modell minden változójának idő függvényében ábrázolják, szimulált folyamatokkal együtt, feltételezve, hogy az alapul szolgáló Cox modell igaz, azaz arányos veszélyeket feltételezve. A megfigyelt pontozási folyamat bármely eltérése a szimuláltoktól az arányosság elleni bizonyíték. Ezeket a parcellákat fel lehet használni annak felmérésére,hogy mikor van az illesztés hiánya. Különösen a szimulált folyamat felett megfigyelt pontszám jelzi az átlagosnál magasabb hatást, és fordítva., Ezt a módszert különösen jól illusztrálja a Cortese et al. . A jóság-of-fit tesztek a kumulatív maradványok alapján hajthatók végre. A kumulatív residuals alapú megközelítés legyőzi a Schoenfeld residuals-szal kapcsolatos hátrányokat, mivel az így létrejövő becslések általában jobb statisztikai tulajdonságokkal rendelkeznek, és indokolt p-értékek származnak . A kumulatív residuals megközelítés néhány standard statisztikai csomagban valósul meg (2.táblázat).

Working example (cont’)

a kumulatív maradványokon alapuló teszteket a 4.táblázat tartalmazza., Az 5% – os szignifikancia szinten a tesztstatisztikák nem állandó hatást mutatnak az idő múlásával a tumor fokozatára, valamint a hormonreceptorok, a her2 és a Mib1 állapotára. Az illusztrációhoz a kapott pontozási folyamatot néhány változóra is ábrázoltuk (4.ábra). Összhangban a vizsgált statisztikák alapján az összesített maradványok megfigyelhető erős indulás a megfigyelt folyamatok a szimulált görbék alapján a modell, hogy az osztály hormon receptor állapot. Ezek a parcellák különösen hasznosak annak azonosításában, hogy hol van az illesztés hiánya., Például a hormonreceptorokhoz kapcsolódó kezdeti pozitív pontozási folyamat azt sugallja, hogy ennek a változónak a hatása kezdetben magasabb, mint az átlagos hatás, így alacsonyabb, mint az azt követő átlagos hatás. Vagyis a metasztázisok kockázata kezdetben növekszik azoknál a nőknél, akiknek mindkét negatív hormonreceptora van az átlagos kockázathoz képest, majd később csökken.

egy másik egyszerű megközelítés a kovariátumok időváltozós hatásainak teszteléséhez különböző Cox modellek illesztése különböző időszakokra. Valójában, bár a PH-feltételezés nem tarthatja meg a teljes nyomon követési időszakot,rövidebb idő alatt tarthat., Hacsak nincs érdeklődés egy adott cut-off időérték iránt, az adatok két részhalmaza hozható létre a medián eseményidő alapján . Az első elemzés által végzett cenzúra még mindenki a kockázat túl ezúttal pont, második pedig, figyelembe véve, csak azok a témák még mindig veszélyben ezt követően. Ebben az esetben a modellek értelmezése a túlélési idő hosszától függ, ezért az eredményeket óvatosan kell értelmezni., Még akkor is, ha az elemzési időszak lerövidül, továbbra is biztosítani kell, hogy a PH-feltételezést ne sértsék meg ezeken a csökkentett időtartamokon belül. Ráadásul, mivel kevesebb eseményidőt vesznek figyelembe, az elemzések csökkent teljesítményt szenvedhetnek. Végül, bár ezt a módszert különösen egyszerű végrehajtani, és bizonyos beállításokban elegendő információt szolgáltathat, vagyis ha egy rövid időablak érdekli, meg kell jegyezni, hogy ez a módszer nem közvetlenül teszteli a PH-feltételezést, és egy másik parametrizációra lenne szükség egy ilyen teszt elvégzéséhez.,

working example (cont’)

a medián eseményidő 4,3 év volt. A Cox-féle modell alkalmazott cenzúra még mindenki veszélyben után 4.3 év, amíg csak azok a témák mindig a kockázat túl ezúttal pont szerepelt egy másik modell (Előfordulhat, hogy a fájl 2: Becsült veszélyességi arányok (exp()) 95% – os konfidencia-intervallum (CI 95%), illetve a p-értékek a modell covariates két független Cox modellek két különböző időszakokban.)., Az életkoron kívül minden változó statisztikailag szignifikáns volt az első modellben, mivel a negatív hormonreceptor státusz, a pozitív Her2 státusz és a Mib1 pozitív státusz összefüggésbe hozható a metasztázisok fokozott kockázatával. A 4,3 éves kor felett még mindig veszélyeztetett nőknél a fiatalabb életkor, a nagyobb tumorméret és a nyirokcsomó érintettsége a metasztázisok fokozott kockázatával járt. Más változók hatása eltűnt. Érdekes módon a hormonreceptor negatív státusza jelentős védőhatást fejtett ki ebben a második modellben (HR = 0.,5), míg az első elemzés szignifikáns megnövekedett kockázatot javasolt (HR = 1, 7). A kumulatív maradványokon alapuló nem arányossági vizsgálatok arra utaltak, hogy az első 4, 3 évre korlátozódó elemzés során a fokozat tartósan változó időhatású hatást fejtett ki.

az arányosság hiányát az idő tengelyének Moreau et al által javasolt felosztásával is figyelembe lehet venni. . Az időtengely fel van osztva, és a relatív hazárd értékét ezután minden intervallumon belül meg kell becsülni. Így a nem arányosság vizsgálata egyenértékű a teszteléssel, ha az időspecifikus HR jelentősen eltér., Az eredményeket azonban néha az időintervallumok száma vezérelheti, ezért az időintervallumokat gondosan kell kiválasztani.

az arányos veszélyek feltételezésének elhagyása, mint ilyen, a Cox modell egy másik lehetőség. Valójában más erős statisztikai modellek is rendelkezésre állnak, amelyek figyelembe veszik az idő változó hatásait, beleértve az additív modelleket, a gyorsított meghibásodási idő modelleket, a regressziós splines modelleket vagy a frakcionált polinomokat .,

végül elvégezhet egy statisztikai elemzést, amelyet az időváltozásra gyanított változó rétegez; ezt a változót tehát kategorikusnak kell lennie, vagy kategorizálni kell. Minden K rétegnek külön kiindulási veszélye van, de a β koefficiensvektor közös értékei, vagyis a K rétegben az egyénre jelentett veszély hk(t) = EXP(ßx) rétegződés feltételezi, hogy a többi kovariáns ugyanúgy működik minden egyes rétegben, vagyis a HRs hasonló a rétegek között., Bár a rétegződés hatékonyan távolítja el a nem arányosság problémáját, és egyszerűen végrehajtható, vannak hátrányai is. A legfontosabb, hogy egy nem arányos változóval történő rétegződés kizárja annak szilárdságának és a Cox modellen belüli vizsgálatának becslését. Ezért ezt a megközelítést kell kiválasztani, ha nem érdekli közvetlenül a rétegzéshez használt változó hatásának számszerűsítése., Ráadásul egy rétegzett Cox-modell áramkimaradáshoz is vezethet, mivel több adatot használnak a különálló veszélyfunkciók becslésére; ez a hatás az alanyok és rétegek számától függ . Ha több változó van az idő változó kockázatokkal, ez megköveteli, hogy a modellt rétegezzük ezekre a több tényezőre, ami ismét valószínűleg csökkenti a teljes teljesítményt.