Epstein-Barr vírus (EBV) mindenütt előforduló vírus, amely a lakosság legalább 95% – át fertőzi meg. A legtöbb személy csecsemőkorban és kora gyermekkorban fertőzött, tünetmentes vagy nem specifikus tünetei vannak (1). Az EBV-ben szenvedő serdülők és fiatal felnőttek fertőzése gyakran lázzal, lymphadenopathiával, torokfájással és splenomegaliával járó fertőző mononukleózist eredményez. További tünetek lehetnek a fáradtság, fejfájás, hepatomegalia és bőrkiütés., Az EBV számos malignitáshoz is társul, beleértve a Hodgkin-kórt, a B-sejtes lymphomákat és a nasopharyngealis carcinomát. Az utóbbi betegség kivételével az EBV jelen van a B-sejtekben, ahol litikus fertőzést okozhat, vírusrészecskék termelésével vagy látens fertőzéssel, különféle vírusgén-expressziós mintákkal. Az EBV egyes gazdaszervezetekben halálos kimenetelű fertőzéseket okozhat. Az X-hez kötött lymphoproliferatív betegségben szenvedő férfiak gyakran halálos fertőző mononukleózist alakítanak ki az elsődleges EBV fertőzés során., Azok, akik túlélik a betegséget, gyakran hipogammaglobulinémiával rendelkeznek, és fokozott a B-sejtes limfómák kialakulásának kockázata.
a krónikus aktív EBV (CAEBV) betegség nagyon ritka betegség az Egyesült Államokban és Európában, de gyakrabban fordul elő Ázsiában és Dél-Amerikában. A legtöbb EBV-rendellenességgel ellentétben Ázsiában és Dél-Amerikában a CAEBV esetek túlnyomó többsége a T-sejtekben vagy az NK-sejtekben jelen lévő EBV-nek köszönhető. Ezzel szemben az EBV gyakran B-sejtekben van CAEBV-ben szenvedő betegeknél az Egyesült Államokban., Ez a betegség meghatározása (a) kezdve egy akut EBV fertőzés, hogy jelentősen emelkedett elleni antitestek EBV, vagy hogy jelentősen emelkedett EBV DNS szintje a vérben (<300 példányban/ug DNS-t), (b) histologic bizonyíték szerv beszivárgás vírus-fertőzött sejtek, valamint (c) kimutatása EBV fehérje vagy nukleinsav-szövet (2, 3). A CAEBV-ről klonális, oligoklonális vagy poliklonális betegségről számoltak be (4).
A legtöbb CAEBV-ben szenvedő beteg lázzal, májműködési zavarokkal és splenomegaliával küzd., A betegek mintegy fele lymphadenopathiában, thrombocytopeniában és vérszegénységben szenved (3). Egyéb gyakori tünetek (előforduló 20-40% – ánál) közé tartozik a túlérzékenység szúnyogcsípés, kiütés, hemophagocytic szindróma, koszorúér aneurizma. Kevésbé gyakori jellemzők a bazális ganglionok meszesedése, orális fekélyek, lymphoma, interstitialis tüdőgyulladás és központi idegrendszeri betegségek. A thromobocytopenia 8 éves vagy annál idősebb korban jelentkezett, és a T-sejtek EBV-vel való fertőzése rosszabb prognózissal járt (5)., A halál oka gyakran májelégtelenség, malignus lymphoma, vagy opportunitistic fertőzések.
a CAEBV-vel kapcsolatban számos immunológiai rendellenességet észleltek. T vagy NK sejtbetegségben szenvedő betegeknél gyakran emelkedett a pro – és gyulladáscsökkentő citokinek szintje, beleértve az interleukin (IL)-1β, interferon (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, tumor nekrózis faktor (TNF)-α és transzformáló növekedési faktor (TGF)-β (4, 6)., Csökkent természetes gyilkos (nk) sejtaktivitást, lymphokine activated killer (LAK) aktivitást és EBV-specifikus citotoxikus T-limfocita aktivitást jelentettek 11 CAEBV-ben szenvedő betegnél a kontrollokhoz képest (7). Az EBV-specifikus CD8 + T-sejtek gyakran nagyon alacsonyak vagy nem észlelhetők CAEBV-ben (8), és beszámoltak az EBV-fertőzött NK-sejtekre adott citotoxikus T-sejtválaszokról (9). Egy jelentésben az EBV-specifikus citotoxikus T-limfocita aktivitás mind a CAEBV-ben szenvedő gyermekeknél, mind szüleiknél csökkent (10).
a krónikus aktív EBV etiológiája nem ismert., A korai vizsgálatok arra utaltak, hogy a betegség a latencia miatt károsodott EBV mutáns törzseinek tudható be, és csak litikus fertőzést okozhat (11). Egy követéses vizsgálat azonban azt mutatta, hogy ugyanaz a litikus törzs volt jelen a kontrollokban (12). A figyelem középpontjában egy gazdasejt genetikai rendellenesség áll. Egy nagy vizsgálatban a betegek 50% – ánál volt kromoszóma rendellenesség (3). A CAEBV megosztja néhány jellemzőjét az X-hez kötött limfoproliferatív betegséggel, amely az SAP (SLAM-hez kapcsolódó fehérje) mutációjának köszönhető., Sok CAEBV-ben szenvedő beteg hemofagocitikus szindrómát alakít ki; néhány familiáris hemophagocytic lymphohistiocytosisban szenvedő betegnek mutációi vannak a perforinben. Ezért a CABEV lehetséges okaként a SAP és a perforin génekre összpontosított a figyelem. A mai napig egyetlen CAEBV-esetet sem társítottak az SAP mutációival (3, 13, Cohen et al nem publikált adatok), míg egy esetet jelentettek, amely a perforin gén mindkét alléljának mutációja volt (14)., Ez utóbbi esetben hemofagocitikus szindrómát figyeltek meg, és a betegnél a perforin éretlen formája és a citotoxikus T-limfocita (CTL) aktivitás in vitro vizsgálaton alapult. A betegek sejtjeinek transzkripciós profilozása és a kontrollok azt mutatták, hogy a CAEBV-ben szenvedő betegeknél 3 gén-guanilát kötő protein 1 és 5, valamint a tumor nekrózis faktor által indukált protein 6-szabályzott.
a CAEBV kezelésére számos szerrel próbálkoztak. Míg anekdotikus jelentések azt sugallták, hogy antivirális terápia (pl., acyclovir, ganciklovir, vidarabin) hatásos lehet bizonyos esetekben a CAEBV (16, 17, 18), antivirális terápia általában hatástalan erre a betegségre. Ezek a szerek gátolják a vírus DNS-polimerázt, ezért gátolják az EBV replikációját a vírus polimerázt expresszáló, litikusan fertőzött sejtekben. A CAEBV-ben szenvedő betegek EBV-fertőzött NK vagy T sejtjei általában látens (EBV nukleáris antigén -1, látens membránfehérje -1, LMP2A), de nem litikus (EBV BZLF1, glikoprotein 350) vírusgén transzkriptek (4)., A látens EBV replikációja a proliferáló B sejtekben nem igényli a vírus DNS-polimerázt, ezért az antivirális terápia általában hatástalan. Az immunglobulin terápia, amely semlegesíti a sejtmentes vírust, nem volt sikeres.
immunszuppresszív szereket, például kortikoszteroidokat és ciklosporint gyakran alkalmaznak a CAEBV-ben szenvedő betegek tüneteinek átmeneti csökkentésére. Ezek a szerek sikeresek voltak a CAEBV (19) gyakori szövődménye, a hemofagocitikus szindróma kezelésében., Az alapbetegséget azonban szintén kezelni kell, és ezek a szerek nem voltak sikeresek a CAEBV-ben szenvedő betegek gyógyításában (20). Az immunszuppresszív szerek gátolhatják az EBV-re adott immunválaszt, és lehetővé tehetik a vírussal fertőzött sejtek további szaporodását.
immunmoduláló terápiát is kipróbáltak a CAEBV kezelésére. Egyes CAEBV-ben szenvedő betegeknél az IFN-α (21) és IFN-γ (22) remissziót váltottak ki; hosszú távú követésekről azonban nem számoltak be. Egy betegről beszámoltak arról, hogy reagál az IL-2-re (23). A legtöbb beteg azonban nem reagált ezekre a terápiákra (20)., Citotoxikus kemoterápiát is alkalmaztak a CAEBV kezelésére. Számos hatóanyagot alkalmaztak, beleértve a ciklofoszfamidot, az antraciklineket, a vinkrisztint, az etopozidot és a prednizont. A legtöbb esetben ezek a szerek a legjobb esetben ideiglenes hatást eredményeznek, de nem gyógyítóak, és a betegség az idő múlásával tovább fejlődik.
az immunsejt-terápiát sikeresen alkalmazták az EBV limfoproliferatív betegség kezelésére, amely szilárd szerv-vagy vérképző őssejt-transzplantáció után jelentkezik., Az autológ LAK sejteket, a HLA-val azonos testvérekből származó limfocitákat és az autológ EBV-specifikus CTL-ket sikeresen alkalmazták a poszttranszplantált lymphoproliferatív betegségben szenvedő betegek kezelésére szilárd szervátültetésen átesett betegeknél. Autológ EBV-specifikus citotoxikus T-sejteket alkalmaztak perzisztens aktív EBV kezelésére egy vizsgálatban (24). Ezt a betegséget láz, fáradtság, lymphadenopathia, emelkedett EBV antitest titerek és fokozott EBV DNS-szintnek tekintették a vérben., A diagnózishoz azonban nem volt szükség szöveti patológiára, a betegség valószínűleg a B-sejtek EBV-je miatt következett be, a tanfolyam sokkal kevésbé volt súlyos, mint a CAEBV legtöbb esetben. Az autológ EBV-specifikus CTL-K 5 esetből 4-ben voltak sikeresek, 6-36 hónapos nyomon követéssel.
Infúziók EBV-specifikus citotoxikus T limfociták egy HLA-azonos testvér a fiú CAEBV eredményezte, átmeneti csökkenése EBV DNS-t a plazmában, illetve csökkenti a szérum TNF-α; azonban a beteg meghalt, a fertőzés után 4 héttel az utolsó infúziót (25)., Egy másik jelentésben (26) egy CAEBV-ben szenvedő beteg 13 adag Lak-sejtet kapott, majd 4 adag autológ CTL-t. Míg a beteg átmeneti javulást mutatott a láz csökkenésével és a vírusterhelés csökkenésével, a pancytopenia fennmaradt. Egy másik nk cell CAEBV-ben szenvedő beteg 4 adag autológ CTL-t kapott, azonban a vírusterhelés és a májműködési zavar nem javult (26). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ezeknek a terápiáknak a hatása nagyon korlátozott.,
a kapcsolódó myeloablativ (27, 28), a nem-myeloablativ (29, 30, 31), a párosított nem-myeloablativ (31, 32) és a köldökzsinórvér őssejt-transzplantáció (33, 34) eredményesnek bizonyult a CAEBV-ről szóló jelentések esetében. Fontos megjegyezni, hogy a CAEBV átültetéséről szóló legtöbb jelentés esettanulmány, amely egy vagy néhány beteget ír le, és mint ilyen, gyakran sikeres eseteket jelent. Egyetlen intézmény legnagyobb sorozatában a CAEBV-ben szenvedő 15 beteg közül 8 élt 40 hónapos medián követés mellett (31)., Hét beteg halt meg átlagosan 3 hónappal a transzplantáció után; három beteg halt meg a transzplantációval összefüggő okok miatt, 3 meghalt a relapszusos betegség miatt, 1 pedig encephalomyelitisben halt meg. Idősebb korban a diagnózis, magasabb EBV DNS terhelés a plazmában a diagnózis, és hosszabb idő között fellépő fertőzés diagnózisa CAEBV korrelál a rosszabb prognózis transzplantáció után.
A tanulmány ebben a kérdésben a Gyermektranszplantáció (35) leírja két beteg CAEBV. Mindkét betegnél alacsony volt az EBV-specifikus CTL aktivitás, de a transzplantáció előtt normális NK sejtaktivitás volt., Az egyik betegnek EBV-je volt a T-sejtekben, a másiknak NK-sejtekben volt vírusa. Mindkét beteget a CAEBV diagnózisától számított 6 hónapon belül átültetették. Csontvelő-transzplantáció után mindkét beteg kiváló választ kapott az EBV-specifikus CTL aktivitás gyors helyreállításával és az EBV DNS szintjének hirtelen csökkenésével a vérben. Uehara et al. (29) és Yoshiba et al., (30) számoltak be a betegek, akik ment allogén nonmyeloablative őssejt-transzplantáció a CAEBV; míg EBV-specifikus CTL aktivitás nem jelentették előtt transzplantáció, EBV-specifikus CTLs észlelt 120 napja (30), majd egy év (29) transzplantáció után.
hogyan lehet gyógyítani a CAEBV-t? A citotoxikus kemoterápia csökkentheti az EBV-fertőzött limfociták terhét, megölheti a szuppresszor (vagy szabályozó) T-sejteket, vagy helyet teremthet a csontvelőben az új őssejtek számára., Az átültetett őssejtek elpusztíthatják a fennmaradó EBV-fertőzött limfocitákat, és új immunrendszert biztosítanak, amely képes irányítani a vírust.
Mit tartogat a jövő a CAEBV-ben szenvedő betegek számára? Gotoh et al. (31) arról számoltak be, hogy a CAEBV-ben szenvedő betegeknél több szervi elégtelenség miatt magasabb lehet a transzplantációval összefüggő szövődmények aránya, mint más betegeknél. Ezért biztonságosabb alternatívákat kell kidolgozni a transzplantációra. Az EBV-specifikus CTLs-ekkel végzett újabb vizsgálatok specifikus vírusfehérjéket céloznak meg., T vagy NK sejtek sok beteg CAEBV express EBV EBNA-1, LMP1 és LMP2; azonban a sejtek nem fejezik ki EBNA – 2 (4) vagy EBNA-3 fehérjék (36). Az EBNA – 3 fehérjék az immunodomináns epitópok, amelyeket a legtöbb EBV-specifikus CD8+ T-sejt elismert egészséges személyekben (37). Ezért az EBV LMP1-re és LMP2-re specifikus CTL-k hatásosabbak lehetnek, mint a teljes EBV-specifikus T-sejtek (amelyek túlnyomórészt felismerik az EBNA-3-at) CAEBV-ben szenvedő betegek esetében. Az LMP2-specifikus T-sejteket a közelmúltban EBV-pozitív lymphomákban szenvedő betegek kezelésére alkalmazták, amelyek EBNA-1, LMP1, LMP2, de nem EBNA-2 vagy EBNA-3 (38) expresszálódnak., Így a specifikus EBV fehérjék elleni kezelés biztonságosabb és specifikusabb kezelést biztosíthat a CAEBV számára a jövőben.