eredmények

az onkológusok számos stratégiát alkalmaznak a rákterápia káros hatásainak minimalizálása érdekében, beleértve az adag csökkentését és más terápiás és megelőző lehetőségek előírását (2,7). Az alábbiakban ismertetjük a kemoterápia miatt az orális mucositis kezelésére alkalmazott fő stratégiákat, amelyeket az elmúlt 10 évben a szakirodalom ír le.,

-szájhigiénia protokollok

a Legtöbb közzétett cikkek jelentés néhány előnyös a használata szájhigiénia protokollok a megelőzés, a szóbeli mucositis, mivel az ebből eredő csökkenése mikrobiális jelenléte csökkenti a kockázatot a másodlagos fertőzések (1,3,5,6). A tanulmány által közzétett Hickey et al. (3) hererákban szenvedő betegeknél a kemoterápia előtt fogászati kezelésben részesülő személyek egy csoportját, valamint a száj-és foghigiéniára vonatkozó utasításokat hasonlították össze egy olyan csoporttal, amelyben nem alkalmaztak szájhigiéniai protokollt., A korábbi csoportban a mérsékelt orális mucositis prevalenciájának 29% – os csökkenését figyelték meg. Más vizsgálatok hasonló eredményeket értek el (5-7). Bár az ilyen intézkedések hatása a mucositis megelőzésére megkérdőjelezhető (5-7), a legtöbb szerző azt sugallja, hogy a szájhigiéniai protokollok (gondos fogmosás, fogselyem és öblítés használata) csökkenthetik a mucositis időtartamát és súlyosságát, valamint hozzájárulhatnak a bakteriális kolonizáció megelőzéséhez a mucositis (3,5,6) összefüggésében.,

-antimikrobiális szerek

a klórhexidin alkalmazásával kapcsolatban a szakirodalomban talált eredmények ellentmondásosak. Nashwan (8) a klórhexidinnel végzett klinikai vizsgálatok felülvizsgálatát végezte kemoterápiában részesülő gyermekgyógyászati betegeknél. A felvételi kritériumoknak megfelelő 5 vizsgálat közül négy fontos megelőző hatást jelentett az orális mucositis kialakulásával és súlyosságával kapcsolatban., Más vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a klórhexidin nem hatékonyan csökkenti a mucositis súlyosságát (2,6), és még azt is leírták, hogy a sóoldattal vagy bikarbonáttal történő öblítés ugyanolyan hatékony lehet, mint a kevésbé költséges (2,6-8). A rendszeres felülvizsgálat által végzett Potting et al. (9) a klórhexidin nem talált kedvező hatást a steril víz vagy fiziológiás sóoldat formájában történő öblítéshez képest. Hasonló eredményeket kaptunk a Worthington et al által közzétett szisztematikus áttekintésben., (10), aki nem támogatta a klórhexidin alkalmazását a mucositis megelőzésére, mivel nem találták hatékonyabbnak, mint a placebo. A povidon-jóddal történő öblítés azonban 30% – kal csökkentette az orális mucositis súlyosságát a steril vízöblítésekhez képest (9). Más antiszeptikumokkal ellentétben a povidon jód nem károsítja a szájnyálkahártyát. Iseganan-hidrokloriddal is végeztek vizsgálatokat, bár a mucositis megelőzésében nem észleltek jelentős hatást (6,7,10). A felülvizsgálat által közzétett Rubenstein et al., (7) arra a következtetésre jutott, hogy az antimikrobiális szerek alkalmazása az orális mucositis megelőzésére nem indokolt, mivel bizonyos mértékű előny csak a késői stádiumú fekélyes mucositisben szenvedő betegeknél várható, amikor a bakteriális túlfertőzés kockázata nagyobb.

– gyulladásgátló szerek

a benzidamin gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, érzéstelenítő és antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkezik, és mind az orális mucositis megelőzésére, mind kezelésére használják, ellentmondásos eredményekkel (2,10,11)., A kemoterápia következtében fellépő orális mucositis megelőzésére használt egyéb gyulladáscsökkentő gyógyszerek a misoprostol öblítés, a hisztamin gél formátumban, valamint az immunglobulinok intravénás / intramuszkuláris beadása (11,12). Azonban a Dueñas-Gonzalez et al. (12) a misoprostollal kezelt csoportban a mucositis incidenciájának és súlyosságának növekedését figyelték meg tablettákban, szemben a placebo csoporttal. Egy másik újabb tanulmány Lalla et al. (11) hasonlóképpen nem észleltek kedvező hatást a misoprostol öblítésben történő alkalmazásával (200 µg 15 ml vízben), 22 betegből álló sorozatban., A gélformátumú difenhidramin öblítést és mezalazint is tanulmányozták, és bár a különböző publikációk eredményei arra utalnak, hogy ezek a termékek hatékonyak lehetnek, további kutatásokra van szükség valódi hatékonyságuk meghatározásához (12).

-citoprotektív szerek

úgy gondolják, hogy az Amifosztin a reaktív oxigénfajok (ROS) elnyomásával hat, amelyek kulcsszerepet játszanak az orális mucositis etiopatogenezisében., Azonban a módszertani hiányosságok vagy egy kis mintaméret alkalmazása miatt a különböző vizsgálatok nem találtak amifosztint a kemoterápia által kiváltott mucositis időtartamának vagy súlyosságának csökkentésére (2,6). Amint azt a szakirodalom írja le, egy másik kevésbé széles körben alkalmazott citoprotektív szer, amely kevés hatással van a kemoterápia által okozott orális mucositis kezelésére, a szukralfát-amelynek mellékhatásai közé tartozik a hányinger és más gasztrointesztinális rendellenességek, például a rektális vérzés (5,6)., Egy másik javasolt kezelés a prosztaglandinok E1 (misoprostol) és E2 (az emésztőrendszer nyálkahártyájának védelmére) helyi alkalmazása, ellentmondásos eredményekkel (2,10,11). Az E-Vitamin (α-tokoferol) antioxidáns, amely korlátozhatja a ROS által közvetített szövetkárosodást, ezáltal csökkenti a mucositis súlyosságát a rákkezelés során (2,3,13). El-Housseiny et al. (13) értékelte a lokális és a szisztémás E-vitamin hatását a kemoterápia következtében fellépő orális mucositisben szenvedő betegeknél, és arra a következtetésre jutott, hogy a napi kétszer 100 mg E-vitamin helyi alkalmazása a mucositis léziók eltűnését eredményezi., Azonban Sung et al. (14) nem találta az E-vitamin profilaktikus alkalmazását a doxorubicinnel kezelt gyermekeknél az orális mucositis megjelenésének csökkentésére. További vizsgálatokra van szükség, mivel ez az anyag hatékonynak bizonyult a megállapított elváltozások kezelésében, de nem akadályozza meg az új elváltozások kialakulását (3,13,14). A glutamint a mucositis megelőzésére és kezelésére egyaránt alkalmazták, amelyet orális úton, öblítésként, valamint enterális és intravénás úton adtak be. A Rubenstein et al által közzétett felülvizsgálatban szereplő egyik tanulmány., (7) megvizsgálta, hogy a hatás a glutamin alkalmazott parenterális útvonalon 24 metasztatikus colorectalis rák kezelt, 5-fluorouracil, majd felvett egy jelentős csökkenése mucositis, valamint gyomor fekélyek a csoport a betegek alkalmazott glutamin esetében a placebóhoz képest (p<0.01). Más szerzők azonban ellentmondásos eredményeket értek el, köztük a Pytlik et al. (15), aki nemcsak a glutamint találta hatástalannak a mucositis megelőzésében, hanem azt is javasolta, hogy a gyógyszer ronthatja a mucositist, sőt növelheti a tumor relapszusának kockázatát., A randomizált, kettős-vak, kontrollált multicentrikus fázis III klinikai vizsgálat által végzett Peterson et al. (16) a kemoterápiában részesülő emlőrákos betegeknél a Saforis® (orális glutamin) hatásosságát 2,5 g/5 ml dózisban, naponta háromszor adva, a placebóhoz képest, és szignifikánsan csökkentette az orális mucositis incidenciáját és súlyosságát a Saforis® – szal kezelt betegeknél. A mucositis megelőzésére használt másik gyógyszer az irsogladine maleát, amelyet Spanyolországban nem forgalmaznak., Csak egy tanulmány található a szakirodalomban, amelyben 4 mg/nap irsogladint adtak szájon át a kemoterápiás ciklus első napjától számított 14 napon belül 5-fluorouracillal kezelt betegeknél. A gyógyszer szignifikánsan csökkentette az orális mucositis incidenciáját a kontrollcsoporttal szemben (17).,

-biológiai válaszmódosítók

a rák kezelésében növekedési faktorok javallottak a neutropenia időtartamának csökkentésére kemoterápiában részesülő nem-myeloid malignus betegségekben szenvedő betegeknél, valamint a myeloid gyógyulás felgyorsítására csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél., Számos tanulmány, amelyet többnyire 2004 előtt publikáltak (így független keresést végeztünk), megállapította, hogy a granulocita kolónia-stimuláló faktort (G-CSF) és a granulocita makrofág kolónia-stimuláló faktort (GM-CSF) tartalmazó öblítések jelentősen csökkenthetik a mucositis időtartamát és súlyosságát (18-23). Ebben a tekintetben, a tanulmány Crawford et al., 1999-ben közzétett (18), ami diagnosztizált betegek tüdőrákban, illetve kezelt ciklofoszfamid, etoposide, valamint a doxorubicin, a betegek aránya, akik kidolgozott szóbeli mucositis látták, hogy alacsonyabb kezelt csoport subcutan G-CSF, mint a kontroll csoport (53%, illetve 70% – kal). A Katano által 1995-ben közzétett tanulmány (19), amely a G-CSF-et szubkután módon érinti, valamint a Karthaus által 1998-ban közzétett cikk (20) G-CSF öblítéssel hasonló eredményeket kapott. Azonban a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat által végzett Patte et al., 2002-ben (24) A G-CSF szubkután módon történő alkalmazása nem bizonyult hatékonynak az orális mucositis megelőzésében. A GM-CSF alkalmazásával kapcsolatban a Chi et al. 1995-ben (23) megállapították, hogy a GM-CSF szisztémás alkalmazása kemoterápiával (5-fluorouracil és ciszplatin) kezelt fej-és nyaki rákban szenvedő betegeknél csökkenti az orális mucositis súlyosságát és időtartamát., Hasonló adatokat nyertek más, GM-CSF öblítéssel végzett vizsgálatok, amelyek során csökkentették a kemoterápia által kiváltott orális mucositis súlyosságát, morbiditását és időtartamát (Ibrahim 1997-ben (21) és Hejna 2001-ben (22)). Azonban Cartee et al. 1995-ben (25) nem találtak GM-CSF-et tartalmazó öblítést a kemoterápiában (5-fluorouracil, adriamycin és metotrexát) szenvedő emlőrákos betegek szájnyálkahártya-gyulladásának csökkentésére. A Palifermin az Escherichia coli-ban rekombináns DNS technológiával előállított keratinocita növekedési faktor (KGF) humán csonka rekombináns formája., A mieloablatív terápiának kitett hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeknél javasolt, amely a súlyos mucositis magas előfordulásához kapcsolódik, mivel a gyógyszer stimulálja az epiteliális sejtek proliferációját, és növeli a száj-és gyomor – bél nyálkahártya nem keratinizált rétegeinek vastagságát-ezáltal csökkentve a mucositis előfordulását, időtartamát és súlyosságát. A palifermint intravénás úton, 60 µg/ttkg/nap dózisban adják be a myelosuppressiv terápia előtt és után három egymást követő napon, összesen 6 adagban., A harmadik adagot 24-48 órával a csontvelő-szuppresszió (2,10,26) előtt kell beadni. A felülvizsgált szakirodalom szerint a palifermin 1-180 µg/ttkg/nap adagban történő alkalmazása csökkenti az orális mucositis előfordulását és súlyosságát (1.táblázat) (26-30). A leggyakoribb mellékhatások különösen a bőrt és a szájnyálkahártyát érintik: dysgeusia, paresthesia, a szájnyálkahártya és a nyelv papillák hipertrófiája, a szájnyálkahártya színváltozása, bőrkiütés, viszketés, erythema és hyperpigmentáció, többek között a bőr elváltozásai (26,30)., Egyéb nemkívánatos hatások: köhögés, rhinitis és arthralgia. Ezek a problémák általában enyhe vagy közepes intenzitással jelennek meg a kezelés utolsó három napján, és egyes tanulmányok szerint nem szükséges a gyógyszer megszakítása (2,6,26,30).

-fizikai terápiák (krioterápia és lézer)

az Ice (krioterápia) helyi alkalmazása a szájnyálkahártyán előnyösnek bizonyult az orális mucositis megelőzésében egyes kemoterápiában részesülő betegeknél. A pontos mögöttes mechanizmus nem világos, bár amint azt Mahood et al., úgy gondolják, hogy a krioterápia helyi vazokonstrikciót idéz elő – ezáltal csökkenti a szájnyálkahártya véráramát és a nyálkahártya citosztatikus szernek való kitettségét, ennek következtében csökken a közvetlen toxicitás (2). Mivel az 5-fluorouracil felezési ideje rövid (5-20 perc), különböző vizsgálatok azt találták, hogy a krioterápia alkalmazása 5-10 perccel a gyógyszer beadása előtt, 15-35 perccel a beadás során, legfeljebb 30 perccel a beadás után jelentősen csökkenti a mucositist (31-39)., Nagy dózisú melfalánnal kezelt, kondicionáló kezelésben részesülő betegeken is végeztek vizsgálatokat, jó eredménnyel (35,36). A más citosztatikumokkal, például metotrexáttal, etopoziddal, ciszplatinnal, mitomicinnel, edatrexáttal és vinblasztinnal kezelt betegeknél kapott eredmények azonban nem meggyőzőek (6,36,37,39) ( 2.táblázat). Továbbá a krioterápia nem javallt bizonyos kemoterápiás szerekkel, például oxaliplatinnal kezelt betegeknél, mivel akut neurológiai tünetek alakulhatnak ki mandibuláris merevség és laryngopharyngealis dysesthesia formájában (6)., Az alacsony teljesítményű lézerrel végzett fototerápiát mind a kemoterápia (10) okozta orális mucositis megelőzésére, mind kezelésére (38,40-43) alkalmazták. Különböző vizsgálatok a mucositis előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkenését írták le, nyilvánvalóan az érintett szövetek regenerálódásának és gyógyulásának gyorsulása miatt, ezáltal csökkentve a gyulladást és fájdalmat (10,38)., Számos szerző támogatja az alacsony teljesítményű lézer alkalmazását az orális mucositis megelőzésére hematopoietikus őssejt-transzplantációnak kitett, nagy dózisú kemoterápiára tervezett betegeknél(teljes test besugárzással vagy anélkül) (10,38,40-44). Azonban a Cruz et al által végzett klinikai vizsgálat. ( 44) gyermekgyógyászati betegek esetében nincs bizonyíték arra, hogy az alacsony fogyasztású lézer használata nagyobb előnyökkel járna (3.táblázat).

-Érzéstelenítők, valamint fájdalomcsillapítók (menedzsment fájdalom)

Bár nem gyógyszer kimutatták, hogy sikeresen megszünteti mucositis, a menedzsment, a fájdalom tünetek érzéstelenítő megoldások (difenhidramin, viszkózus xylocaine, valamint a lidokain), valamint az erős fájdalomcsillapítók, mint például a morfin öblítés, az alkalmazás, a nyelvalatti metadon vagy a fentanyl tapaszt, engedhették meg maguknak mentességet a szóbeli kellemetlen érzés, valamint javítani a beteg életminőségét (6,7,10,38)., Leírtak egy úgynevezett” mágikus szájvizet”, amely változó mennyiségű difenhidramint, viszkózus lidokaint, bizmut-szubalicilátot és kortikoszteroidokat tartalmaz, a fájdalomcsillapítás és a gyulladás csökkentése céljából. Egyes vizsgálatok azonban nem mutattak szignifikáns javulást a fájdalomban (6,7,10,38). A kapszaicin alkalmazását és a kolchicin öblítés alkalmazását a mucositishez társuló fájdalom kezelésére is leírták (6,38). A Worthington et al által közzétett felülvizsgálat szerint., (10) nincs bizonyíték arra, hogy a beteg által kontrollált fájdalomcsillapítás jobb, mint a folyamatos infúzió, bár kevesebb opioidot adnak óránként, és a fájdalom időtartama rövidebb. Mindazonáltal különböző vizsgálatok azt javasolják, hogy a beteg kontrollált fájdalomcsillapítást alkalmazzon az ápoló személyzet által felügyelt folyamatos infúzió vagy alkalmazás helyett (7,10,38).,

-Más ügynökök

Allopurinol beadni öblítés, darab jég, vagy keresztül a szisztémás útvonal vizsgálták a megelőzés, a mucositis kemoterápiában részesülő betegeknél, 5-fluorouracil, vagy metotrexát, bár a kapott eredmények nem meggyőzőek (6,10,12,38). Másrészt a propantheline csökkenti a nyálképződést, és ezáltal csökkentheti a nyálban kiválasztódó kemoterápiás szerekkel szembeni orális nyálkahártya-expozíciót (2)., Egyes, kis mintaméretekkel és a tervezés hiányosságaival járó kiadványok szerint a propantheline csökkentheti az etopozid beadásával vagy különböző kemoterápiás szerek (ifoszfamid, karboplatin és etopozid) kombinációjával járó mucositist autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációnak kitett betegeknél (2). Egyes tanulmányok a caphosol® öblítések alkalmazását javasolják a mucositis megelőzésére és kezelésére (10 38 45)., Ezek az öblítések két vizes elektrolitikus oldatból állnak, külön tartályokban-egy foszfátoldatból ( Caphosol A) és egy kalcium – oldatból (Caphosol B) -, amelyek egyenlő térfogatban kombinálva kalcium-és foszfátionok túltelített oldatát képezik, amelyek nedvesítik és kenik a szájnyálkahártyát. Waśko-Grabowska et al. (45) talált a közigazgatás Caphosol® öblítés, hogy csökkentse az előfordulási gyakorisága, súlyossága, valamint időtartama mucositis-val kezelt betegeknél SUGÁR kezelések (carmustine, citarabin, etoposide, valamint melfalán), ezzel szemben a csoport kezelt irányadóak 200. Arbabi-kalati et al., (46) 220 mg cink-szulfátot adagoltak naponta kapszula formájában kemoterápiában részesülő betegeknek, és megfigyelték a mucositis intenzitásának csökkenését. Azonban a kontroll csoportban az incidencia hasonló volt. Egyes tanulmányok a méz és a propolisz hasznosságát vizsgálták a mucositis kezelésében, tekintettel antibakteriális és regeneratív tulajdonságaikra. Bár további kutatásokra van szükség, nagyobb számú beteg bevonásával (6,7,10,38), a méz érvényes alternatíva lehet a tünetek javítására és a mucositis időtartamának lerövidítésére.