8.12.5.3 pulmonalis Oxygen Toxicity

az oxigén toxicitás jól ismert klinikai entitás az emberekben (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Az állatok oxigéntoxicitásának hatásaira vonatkozó sejtkinetikai vizsgálatok három potenciálisan fontos megfigyelést adtak nekünk: (1) a tüdő általános javítási mintája diffúz alveoláris károsodás után, (2) a pulmonalis epithelium kritikus szerepe a normál szövetjavításban, és (3) a potenciálisan fontos Fajok közötti különbségek jelzése.,

az állatok expozíciója néhány nap alatt hyperoxia (az oxigén 95-100% – a az inspirált levegőben) kiterjedt diffúz alveoláris károsodáshoz vezet. A hiperoxia tüdőszerkezetre gyakorolt hatásainak vizsgálata során végzett korai megfigyelés az oxigén citotoxikus hatásaira utalt (Evans et al. 1969). Megjegyezték, hogy az oxigén képes volt elnyomni a sejtosztódást a tüdőben. A II. típusú epitheliális és endothel sejtpopulációkban a címkézési indexek jelentősen csökkentek., Azonban, amikor az állatokat először a szubletális oxigénkoncentrációnak tették ki, majd lehetővé tették a levegőben történő visszanyerést, a tüdősejtek kinetikájának elemzése különálló javítási mintát mutatott (Adamson and Bowden 1974; Bowden and Adamson 1974). Az egerek hiperoxikus környezetből történő eltávolítása után 2-3 nappal kezdődően az alveoláris parenchyma osztódó sejtjeinek teljes száma drámaian megnőtt., A jelzett sejtek azonosítása azt mutatta, hogy a proliferatív aktivitás kezdeti kitörése az alveoláris II típusú epiteliális sejtpopulációban történt, majd 24 órával később a kapilláris endothel sejtek proliferatív kitörése következett be. Ez a sejtsérülés és a szekvenciális javítási folyamatok mintája fontos paradigmává vált a sejtes események szempontjából, mivel a diffúz alveoláris károsodást számos más mérgező inhaláns vagy vérből származó anyag okozta, például a BHT (Adamson et al. 1977), kadmium-klorid (CdCl2) (Martin and Witschi 1985), 3-metilfurán (3-MF) (Haschek et al., 1984) és metil-ciklopentadienil-mangán-trikarbonil (MMT) (Hakkinen és Haschek 1982). Hozzá kell tenni, hogy mindezekben a kísérletekben az alveoláris epitélium javítása csak akkor történt meg, ha az állatokat már nem tették ki a mérgező anyagnak, és lehetőséget kaptak a levegőben való visszanyerésre.

az oxigénnek a tüdőben a sejtosztódásra gyakorolt káros hatásait több későbbi vizsgálatban alaposabban megvizsgálták, amelyek megfelelő kísérleti modelleket alkalmaztak., Witschi, valamint Cote (1977) következtetni biokémiai mérések a DNS-szintézis a tüdőben, az egerek kezelt BHT, hogy elosztjuk, szemben pihen, epithelialis II típusú sejtek lehet különösen sebezhető oxigénmérgezés. Ezt közvetlenül megerősítette a csökkent II. típusú sejtcímkézési indexek megtalálása, amikor az aktívan proliferáló II. típusú sejtpopulációkkal rendelkező tüdőket hiperoxiának vetették alá (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Továbbá azt találták, hogy az inhaláns vagy vérből származó szer által károsított és hiperoxikus környezetnek kitett tüdőben az oxigén zavarhatja a hámsejtek további proliferációját (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Nyilvánvaló, hogy a sérült tüdő érzékenyebb az oxigénre, mint a normál tüdő, ami potenciálisan fontos szempont az emberi oxigénterápia szempontjából. Sajnos a sérülések, a betegség folyamata és az oxigén koncentrációja közötti összefüggések összetettek (Witschi et al. 1981).,

az epithelialis sejtproliferáció interferenciájának egyik különösen fontos eredménye a diffúz alveoláris sérülés után a fibrotikus változások kialakulása az egész tüdőben (Haschek and Witschi 1979), amelyek akár 1 évig is fennmaradhatnak (Haschek et al. 1982; Witschi et al. 1980). Úgy tűnik, hogy az intakt alveoláris hám és a fibroblasztok mögöttes populációja közötti kölcsönhatás döntő fontosságú eleme a fibrotikus változások kialakulásának szabályozásában (Adamson and Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et al. 1981)., Még nem tisztázott, hogy a II. típusú alveoláris sejtek miért különösen érzékenyek az oxigénre. Az osztódó sejtekben az oxigén toxicitás lehetséges hatásmechanizmusa lehet mitotikus késleltetés, vagyis a sejtciklus G2 fázisának meghosszabbítása, valamint a teljes növekedési frakció jelentős csökkenése (Margaretten and Witschi 1988).

a sejtproliferáció egy másik mintája alakul ki a tüdőben, amely folyamatosan ki van téve a nem-hal oxigén koncentrációnak., 65-70% oxigén atmoszférában az egér tüdejében az első 4 hétben mért kumulatív címkézési indexek 4-8-szor magasabbak voltak, mint a kontrollokban. A címkézési indexek ezután körülbelül kétszeresére csökkentek. Lehetséges, hogy ez tükrözi az alkalmazkodást, hasonlóan az ózonnak krónikusan kitett állatokhoz. A vezető légutakban a minta más volt. A kumulatív címkézési indexek körülbelül 25-ször olyan magasak maradtak, mint az expozíció teljes időtartama alatt, ami folyamatosan magas forgalmat jelez., Amint az állatokat eltávolították az oxigénből a levegőbe, a címkézési indexek mind az alveoláris zónában, mind a légutakban szinte azonnal csökkentek az értékek ellenőrzésére (Lindenschmidt et al. 1986a, b).

a sejtproliferáció mintájának elemzése az oxigén okozta tüdőkárosodás után azt mutatja, hogy a különböző fajok lényegesen eltérő módon reagálhatnak ugyanarra a toxikus inhalálószerre., Crapo és Tierney (1974) először azt tapasztalta, hogy a patkányok 100% – os oxigénnel szemben toleránsak lehetnek 85% – os oxigénkoncentrációval történő előkezeléssel, míg az egerek és hörcsögök általában nem tolerálják a toleranciát, ha alacsony oxigénszintre előexponálják őket. Ez azt sugallta, hogy a patkányok reakciója egyedi lehet. Ennek a lehetőségnek a vizsgálatához négy faj, patkány, egér, hörcsög és selyemmajom 100% – os oxigénnek volt kitéve 48 órán keresztül., A sejtreplikáció mintájának elemzése az állatok oxigénből történő eltávolítása után jelentős különbségeket mutatott az egyik oldalon lévő patkányok, az egerek, a hörcsögök és a selyemmajmok között (Tryka and Witschi 1991; Tryka et al. 1986). A sejtcímkézési vizsgálatok azt mutatták, hogy patkányokban az oxigénkárosodást követően regenerálódó domináns sejtpopuláció a kapilláris endothel sejtpopuláció volt. Ez egyetért azzal a megfigyeléssel, hogy az endothel sejtkárosodás kiemelkedő jellemzője a patkány tüdő oxigén toxicitásának (Crapo et al. 1980)., A lézió általános mértéke alapján a patkányok voltak a leginkább oxigénérzékeny fajok is. Egerekben, hörcsögökben és selyemmajmokban a legtöbb timidint tartalmazó sejt túlnyomórészt II-es típusú hámsejtek voltak (Tryka and Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Az emberi oxigén toxicitást az alveoláris II. típusú sejtpopuláció kiterjedt kezdeti károsodása jellemzi, amelyet a sejtpopuláció proliferációja követ a sérült epitélium bizonyos javításával (Bachofen and Weibel 1977; Gould et al. 1972)., A megfigyelések arra utaltak, hogy a sérülés kijavítása fajspecifikus lehet, és hogy az egér jó modellt jelenthet az emberi oxigén toxicitás tanulmányozásához.