Mesilla falut 1848-ban alapították, miután a Guadalupe Hidalgo-i Szerződés áthelyezte az amerikai-mexikói határt Doña Ana falutól délre, az Egyesült Államokba. A polgárok egy kis csoportja, aki boldogtalan volt az Egyesült Államok részeként, úgy döntött, hogy a határtól délre mozog. Ebben az időben Mesillában telepedtek le.,

1850-re Mesilla már letelepedett gyarmat volt. Ekkorra népét folyamatosan fenyegette az apacsok támadása. 1851-re a támadások miatt az Egyesült Államok lépéseket tett népének védelme érdekében, közvetlenül a határ északi részén, a Mesilla-völgyben. Ezt Fort Fillmore létrehozásával tették. Az erőd eredményeként az Egyesült Államok a Mesilla-völgy régióját az Egyesült Államok részének nyilvánította. Mexikó is azt állította, ez a földcsuszamlás, ami azt vált ismertté, mint “No Mans Land”., Ezt a határvitát, amelyet hivatalosan Térképhiba okozott, 1853-ban oldották meg a Gadsden vásárlással. Mesilla az Egyesült Államok, valamint új-Mexikó és Arizona déli része lett.

két csatát vívtak a városban vagy a városban a polgárháború alatt. Mesilla szolgált a fővárosban a Konföderációs terület Arizona 1861-1862-ben volt ismert ,mint a” hub”, vagy a fő város az egész régióban. A kaliforniai oszlop önkéntesei visszafoglalták, majd 1864-ig Arizona katonai kerületének központja lett.,

A “Vadnyugat” korában Mesilla kantináiról és fesztiváljairól volt ismert. A terület olyan figurákat vonzott, mint Billy The Kid, Pat Garrett és Pancho Villa. A falu két nagy postakocsi, posta és kereskedelmi útvonal kereszteződése volt: a Butterfield Stagecoach és a Camino Real de Tierra Adentro. Mesilla község 1881-ig a régió legfontosabb városa volt.

1881-ben a Santa Fe vasút készen állt az ország Gadsden vásárlási régióján keresztül történő építésre. Mesillát természetesen úgy tekintették, mint a várost, amelyen a vasút áthalad., Mesilla lakói azonban túl sok pénzt kértek a földjogokért, és egy közeli Las Cruces-I földbirtokos, aki sokkal kisebb falu volt, mint Mesilla, belépett és szabad földet ajánlott fel. Mesilla városa azóta nem nőtt sokat, Las Cruces pedig becslések szerint 101 000 ember lakosságára nőtt (2014), jelenleg Új-Mexikó második legnagyobb városa.

A Mesilla történelmi negyedet, amely magában foglalja a Mesilla Plazát, 1961-ben nemzeti történelmi mérföldkőnek nyilvánították.

A szökőkút Színház 12 év kivételével az 1900-as évek eleje óta működik.,

2008-ban a San Albino Római Katolikus plébániatemplomot a Szentszék kisebb bazilika státusára emelte.

a plaza közepén lévő pavilont lebontották és újjáépítették a pavilont nem biztonságos szerkezeti problémák miatt. A bontás 2013 októberében kezdődött, az újjáépítés 2014 májusában fejeződött be az éves “Cinco De Mayo” ünnepségre.