klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

lozartán-kálium

angiotenzin II , erős vazokonstriktor, a renin-angiotenzin rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, és fontos összetevője a magas vérnyomás patofiziológiájának. Serkenti az aldosteronokata mellékvesekéreg szekrécióját is., A lozartán és fő aktív metabolitja blokkolja az angiotenzin II vazokonstriktor ésaldoszteron-szekréciós hatását azáltal, hogy szelektíven gátolja az angiotenzin II kötődését a számos szövetben (pl. vascularis simaizom, mellékvese) található theAT1 receptorhoz. Számos szövetben megtalálható egy AT2receptor is, de nem ismert, hogy a kardiovaszkuláris homeosztázishoz kapcsolódik.Sem a lozartán,sem fő aktív metabolitja nem mutat parciális agonista hatást az AT1 receptoron, és mindkettő sokkal nagyobb affinitással (körülbelül 1000-szeres) rendelkezik az AT1 receptorhoz, mint az AT2 receptorhoz.,Az In vitro kötési vizsgálatok azt mutatják, hogy a lozartán az AT1 receptor reverzibilis, kompetitív inhibitora. Az aktív metabolit testtömege 10-40-szer erősebb, mint a lozartáné, és az AT1 receptor reverzibilis,nem kompetitív inhibitora.

sem a lozartán, Sem az aktív metabolit gátolja ACE (kininase II., az enzim az angiotenzin Ito angiotenzin-II., illetve rontja a bradikinin), sem kötődik, vagy blokk többi hormon receptorok, vagy ionchannels ismert, hogy fontos a kardiovaszkuláris rendelet.,

hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazidok hatással vannak az elektrolit-felszívódás renális tubuláris mechanizmusaira, ami közvetlenül növeli a nátrium-és kloridkiválasztást megközelítőleg azonos mennyiségben.Közvetve, a vízhajtó cselekvési hidroklorotiazid csökkenti a plazma térfogat, ami növeli inplasma renin aktivitás, fokozza az aldoszteron váladék, növeli a vizelet kálium-veszteség, anddecreases a szérum kálium., A renin-aldoszteron kapcsolatot az angiotenzin-II közvetíti, az angiotenzin-II receptor antagonista Soco-adása hajlamos visszafordítani az ezekkel a diuretikumokkal társuló káliumvesztést. A tiazidok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem ismert.

farmakodinámia

lozartán-kálium

A lozartán gátolja az angiotenzin II (valamint az angiotenzin I) infúziók presszor hatását. A 100 mg-os dózismeggátolja a pressor-hatást körülbelül 85% – kal a csúcson, 25-40% – os gátlással 24 órán keresztül., Az angiotenzin II negatív visszacsatolásának eltávolítása a plazma renin aktivitásának megkétszereződését és az angiotenzin II plazmakoncentrációjának további emelkedését eredményezi hipertóniás betegekben. A lozartán nem befolyásoljaa bradikininre adott válasz, míg az ACE-gátlók növelik a bradikininre adott választ. Az Aldosteroneplasma koncentrációja a lozartán alkalmazását követően csökken. A lozartán onaldoszteron szekréció hatása ellenére nagyon kevés hatást figyeltek meg a szérum káliumra.,

A lozartán hatása lényegében egy héten belül jelentkezik, de egyes vizsgálatokban a maximális hatás 3-6 hét alatt jelentkezett. Hosszú távú követéses vizsgálatokban (placebo kontroll nélkül) a Losartan hatása legfeljebb egy évig fennmaradt. A lozartán hirtelen kivonása után nincs látható rebound hatás. A lozartánnal kezelt, kontrollálatlan vizsgálatokban az átlagos pulzusszám lényegében nem változott.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

kortikoszteroidok, ACTH vagy glycyrrhizin (édesgyökérben található) – fokozott elektrolit-kimerülés, különösenhypokalemia.

Pressor aminok ( pl. norepinefrin) – a pressor-aminokra adott lehetséges csökkent válasz, de nem elégségesek azok alkalmazásának kizárására.

farmakokinetika

lozartán-kálium

felszívódás

orális alkalmazást követően a lozartán jól felszívódik és jelentős first-passmetabolizmuson megy keresztül. A lozartán szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%., A lozartán és aktív metabolitjának átlagos csúcskoncentrációja 1 óra, illetve 3-4 óra alatt alakul ki. Míg a lozartán és aktív metabolitjának maximális plazmakoncentrációja megközelítőleg azonos, a metabolit AUC-értéke (a görbe alatti terület) körülbelül 4-szer akkora, mint a lozartáné. Egy étkezés lelassítja alozartán felszívódását és csökkenti a Cmax-értékét, de csak csekély mértékben befolyásolja a lozartán AUC-jét vagy a themetabolit AUC-ját (~10% csökkenés). A lozartán és aktív metabolitja farmakokinetikája lineáris a 200 mg-ig terjedő oral-lozartán dózisokkal, és idővel nem változik.,

Eloszlás

A lozartán és az aktív metabolit eloszlási térfogata körülbelül 34 liter, illetve 12 liter. Mind a lozartán, mind aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz, plazmamentes frakciói sorrendben 1, 3%, illetve 0, 2%. A plazmafehérjékhez való kötődésállandó az ajánlott dózisokkal elért koncentrációtartomány felett. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogyA lozartán rosszul lép át a vér-agy gáton, ha egyáltalán.,

metabolizmus

A lozartán orálisan hatóanyag, amely jelentős first-pass metabolizmuson megy keresztül a bycytochrom P450 enzimeken. Részben aktív karbonsav metabolittá alakul át, amely felelős a lozartán-kezelést követő angiotenzin II receptor antagonizmus nagy részéért. Az orálisan alkalmazott lozartán adag körülbelül 14% – A alakul át aktív metabolittá. Az aktív mellett karbonsav metabolit, több inaktív metabolit képződik., In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogyA citokróm P450 2C9 és 3A4 részt vesz a lozartán metabolitjainak biotranszformációjában.

elimináció

A lozartán teljes plazma clearance-e és az aktív metabolit körülbelül 600 mL/perc, illetve 50 mL/perc, a renális clearance pedig körülbelül 75 mL/perc, illetve 25 mL/perc. A lozartán felezési ideje körülbelül 2 óra, a metabolité körülbelül 6-9 óra. A lozartán egyszeri adagjainak szájon át történő alkalmazása után az adag körülbelül 4% – a változatlan formában ürül a vizelettel, és körülbelül 6% – A aktív metabolitként ürül a vizelettel., Az epével történő kiválasztódás hozzájárul a lozartán és itsmetabolitok eliminációjához. Az orális 14C-vel jelölt lozartán után a radioaktivitás körülbelül 35% – a visszanyerhető a vizeletben éskörülbelül 60% a székletben. 14C-vel jelölt lozartán intravénás adagját követően a radioaktivitás körülbelül 45% – a a vizeletben, 50% – a a székletben található. Sem a lozartán, sem metabolitja nem halmozódik fel a plazmaupon ismételt napi egyszeri adagolása során.

hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem a vese gyorsan eliminálódik., Amikor a plazma óta követte legalább 24 órában, a plazma felezési megfigyelték, hogy eltérőek 5.6 and14.8 óra. Az orális adag legalább 61% – a változatlan formában, 24 órán belül eliminálódik.A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem a vér-agy gáton, és kiválasztódik az anyatejbe.

speciális populációkban

időskorú (65-75 éves) és mindkét nemben vizsgálták a lozartán farmakokinetikáját.A lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja idős és fiatal korban hasonló., A lozartán plazmakoncentrációja a női hipertenziókban körülbelül kétszer akkora volt, mint a férfiakban és nőkben, de az aktív metabolit koncentrációja hasonló volt.

rassz

a rassz miatti Farmakokinetikai különbségeket nem vizsgálták .

májelégtelenség

orális alkalmazást követően enyhe vagy közepes fokú alkoholos májcirrrhosisban szenvedő betegeknél a lozartán plazmakoncentrációja és aktív metabolitja 5-ször, illetve körülbelül 1,7-szerese volt a fiatal férfi önkénteseknek., A normál egyénekhez képest a lozartán teljes plazma clearance-e májelégtelenségben körülbelül 50% – kal alacsonyabb volt, az orális biohasznosulás pedig körülbelül megduplázódott. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a lozartán alacsonyabb kezdő adagja nem alkalmazható. Ezért alkalmazása olyan betegeknél, mint a lozartán-titrálás eszköze, nem ajánlott .,

veseelégtelenség

lozartán

orális alkalmazást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja és AUC-értéke 50-90% – kal emelkedik enyhe (kreatinin-clearance 50-74 mL/perc) vagy közepesen súlyos(kreatinin-clearance 30-49 mL/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban a vese clearance 55-85% – kal csökkent mind a lozartán, mind az aktív metabolit esetében enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.Sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.,

hidroklorotiazid

szájon át történő alkalmazást követően a hidroklorotiazid AUC-értéke 70% – kal, a betegek esetében pedig 700% – kal emelkedik enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben. Ebben a vizsgálatban a hidroklorotiazid renalis clearance-e 45, illetve 85% – kal csökkent enyhe,illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

a HYZAAR szokásos kezelési rendjét alkalmazza mindaddig, amíg a beteg kreatinin-clearance-e nagyobb, mint 30 mL/perc., A HYZAAR biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-megjelenésük kevesebb, mint 30 mL/perc) nem igazolták .

Gyógyszerkölcsönhatások

lozartán-kálium

A lozartán-kálium-hidroklorotiaziddal, digoxinnal, warfarinnal, cimetidinnel és fenobarbitállal végzett vizsgálatokban nem találtak klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat. Ugyanakkor a rifampin a lozartán és aktív metabolitjának AUC-értékét 30% – kal, illetve 40% – kal csökkentette., A flukonazol, a citokróm P450 2C9 aninhibitora, körülbelül 40% – kal csökkentette az aktív metabolit AUC-jét, de a lozartán AUC-ját több adag után körülbelül 70% – kal növelte. A lozartán intravénás alkalmazást követően aktív metabolittá történő átalakulását nem befolyásolja a ketokonazol, az ofP450 3A4 inhibitora.Az orális lozartánt követő aktív metabolit AUC-ját nem befolyásolta az eritromicin, a P450 3A4 aninhibitora, de a lozartán AUC-értéke 30% – kal nőtt.,

A lozartán és a P450 2C9 inhibitorok egyidejű alkalmazásának Farmakodinámiás következményeit nem vizsgálták. Azoknál a betegeknél, akik nem metabolizálják a lozartánt aktív metabolittá, kimutatták, hogy a citokróm P450 2C9 aszpecifikus, ritka hibája van. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a lozartán aktív metabolittá történő átalakulását elsősorban a P450 2C9 és nem a P450 3A4 közvetíti.,

Klinikai Vizsgálatok

Lozartán Monoterápia

Csökkentése A Stroke Kockázatát

Az ÉLET tanulmány volt egy multinacionális, kettős-vak tanulmány comparinglosartan s atenolol a 9193 hipertóniás betegek EKG-dokumentált bal kamrai hipertrófia.A randomizációt megelőző hat hónapon belül myocardialis infarctusban vagy stroke-ban szenvedő betegeket kizárták.A betegeket randomizálták, hogy naponta egyszer 50 mg lozartánt vagy 50 mg atenololt kapjanak. Ha a célvérnyomás (<140/90 Hgmm) nem érte el, hidroklorotiazid (12.,Először 5 mg-ot adtak hozzá, majd szükség esetén a lozartán vagy atenolol adagját napi egyszeri 100 mg-ra emelték. Szükség esetén egyébvérnyomáscsökkentő kezeléseket (pl. hidroklorotiazid-kezelés dózisának 25 mg-ra emelése vagy egyéb diuretikus terápia, kalciumcsatorna-blokkolók, alfa-blokkolók vagy központilag ható szerek hozzáadása, de nem Akeinhibitorok, angiotenzin-II antagonisták vagy béta-blokkolók hozzáadása) adtak a kezelési rendhez, hogy elérjék agoális vérnyomást.,

a vérnyomás szabályozására irányuló erőfeszítések során a LIFE-vizsgálat mindkét karjában a betegek a legtöbb alkalommal hidroklorotiaziddal együtt kaptak vizsgálati gyógyszert (a napok 73,9% – a A thelozartánban, illetve az atenolol karokban).a randomizált betegek közül 4963 (54%) nő és 533 (6%) fekete volt. Az átlagos életkor 67 év volt, 5704-nél (62%) ≥65 év. A vizsgálat megkezdésekor 1195-ben (13%) volt cukorbetegség, 1326-ban (14%) izolált szisztolichipertensio, 1469-ben (16%) volt szívkoszorúér-betegség, 728-ban (8%) cerebrovascularis betegség.,A kiindulási átlagos vérnyomás mindkét kezelési csoportban 174/98 Hgmm volt. A nyomon követés átlagos hossza 4,8 év volt. A vizsgálat végén vagy az elsődleges végpont előtti utolsó látogatáskor a lozartánnal kezelt csoport 77% – A és az atenolollal kezelt csoport 73% – a még mindig szed vizsgálati gyógyszert. A vizsgálati gyógyszert szedő betegek közül a lozartán és az atenolol átlagos dózisa egyaránt körülbelül 80 mg/nap volt, és15% – UK monoterápiaként atenololt vagy lozartánt szedett, míg 77% – uk hidroklorotiazidot is kapott(átlagosan 20 mg/nap adagban mindegyik csoportban)., A mélyponton mért vérnyomáscsökkenés mindkét kezelési csoportban hasonló volt, de a vérnyomást a nap bármely más időpontjában nem mérték. A vizsgálat végén vagy az elsődleges végpont előtti utolsó látogatáskor az átlagos vérnyomás 144,1 / 81,3 Hgmm volt a lozartánnal kezelt csoportban és 145,4 / 80,9 Hgmm volt az atenolollal kezelt csoportban .

az elsődleges végpont a cardiovascularis halálozás, a nem halálos stroke vagy a nem fatális szívinfarktus első előfordulása volt., A nem halálos kimenetelű betegek a vizsgálatban maradtak, így az egyes típusok első eseményének vizsgálata is megtörtént, még akkor is, ha nem ez volt az első esemény (pl. az aninitialis myocardialis infarctust követő stroke számít a stroke elemzésében). A lozartán-kezelés következtében az elsődleges végpont kockázata 13% – kal csökkent (p=0, 021) az atenolol-csoporthoz képest; ez a különbség elsősorban a halálos és nem halálos stroke-ra gyakorolt hatás eredménye volt. A Losartan-kezelés 25% – kal csökkentette a stroke kockázatát az atenololhoz képest (p=0, 001).,

a Lozartán-Kálium-Hydrochlorothiazide

A 3 kontrollált tanulmányok a lozartán vettem észre, mivel ez tartalmazza a több mint 1300 beteget értékelése theantihypertensive hatékonyságát különböző dózisú lozartán (25, 50 illetve 100 mg), valamint concomitanthydrochlorothiazide (6.25, a 12,5, illetve 25 mg). Egy faktoriális vizsgálatban az 50/12, 5 mg lozartán/hidroklorotiazid kombinációját hasonlították össze összetevőivel és placebóval. A kombináció oflosartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg eredményezte, hogy egy körülbelül adalékanyag placebo-adjustedsystolic/diasztolés válasz (15.5/9.0 hgmm a kombináció képest 8.,5/5.0 hgmm-rel a losartanalone, valamint 7.0/3.0 hgmm, a hidroklorotiaziddal). Egy másik tanulmány vizsgálta a dózis-responserelationship különböző dózisú hidroklorotiazid (6.25, a 12,5, illetve 25 mg) vagy placebo, egy backgroundof a lozartán (50 mg), a betegek nem megfelelően ellenőrzött (Ülve Diasztolés Vérnyomás 93-120 hgmm) a lozartán (50 mg), egyedül., A harmadik vizsgálatban a lozartán különböző dózisainak (25, 50 és 100 mg) vagy placebójának dózis-válasz összefüggését vizsgálták hidroklorotiazid(25 mg) hátterében olyan betegeknél, akik nem voltak megfelelően kontrollálva (SiDBP 93-120 Hgmm) hidroklorotiaziddal (25 mg)önmagában. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy a hozzáadott vérnyomáscsökkentő válasz a vályú (24 óra adagolás után) ofhydrochlorothiazide a 12,5, illetve 25 mg hozzá 50 mg lozartán 5,5/3,5-10.0/6.0 hgmm volt.Hasonlóképpen, a mélyponton további vérnyomáscsökkentő válasz lépett fel, amikor 50 vagy 100 mg lozartánt adtak 25 mg 9, 0/5 hidroklorotiazidhoz.,5, illetve 12,5/6,5 Hgmm. Nem volt jelentőshatása a pulzusszámra.

nem volt különbség a férfiak és nők, illetve a 65 évesnél idősebb betegek válaszában.

A fekete betegek nagyobb választ adtak a hidroklorotiazidra, mint a nem fekete betegek, és kisebb mértékben reagáltak a lozartánra. A kombinációra adott általános válasz hasonló volt a fekete és a nem fekete betegek esetében.,

súlyos hipertenzió (SiDBP ≥110 Hgmm)

A HYZAAR biztonságosságát és hatásosságát a súlyos hipertónia kezdeti terápiájában (a meghatározás szerint az átlagos SiDBP≥110 Hgmm, amelyet 2 különböző alkalommal igazoltak az összes vérnyomáscsökkentő kezelés mellett) egy 6 hetes vizsgálatban tanulmányozták.kettős-vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat. A betegeket vagy lozartánra és hidroklorotiazidra (50/12, 5 mg, naponta egyszer) vagy lozartánra (50 mg, naponta egyszer) randomizálták, majd vérnyomásra reagáltak. A betegeket 2 hetes időközönként titrálták, ha SiDBP-jük nem érte el a célt(<90 Hgmm)., A kombinált kezelésben részesülő betegeket a lozartán 50 mg/hidroklorotiazid12, 5 mg-ról 50 mg lozartánra/hidroklorotiazid 12, 5 mg-ra (a vakok fenntartása érdekében ált titrálás) 100 mg tolozartánra/hidroklorotiazid 25 mg-ra titrálták. A monoterápiában részesülő betegeket szükség szerint 50 mg lozartánról 100 mg lozartánról 150 mg lozartánra titrálták. Az elsődleges végpont a 4 hetes diasztolés vérnyomást elérő betegek összehasonlítása volt (sidbp <90 Hgmm).

a vizsgálatba 585 beteget vontak be, köztük 264 (45%) nőt, 124 (21%) feketét és 21 (4%) ≥65 éves kort., A kiindulási átlagos vérnyomás a teljes populációban 171/113 Hgmm volt. Az átlagos életkor 53 év volt. 4 hetes kezelés után az átlagos SiDBP 3,1 Hgmm-rel alacsonyabb és az átlagos SiSBP 5,6 Hgmm-rel alacsonyabb volt a HYZAAR-nal kezelt csoportban. Ennek eredményeként az onHYZAAR betegek nagyobb hányada érte el a cél diasztolés vérnyomást (HYZAAR esetében 17, 6%, lozartán esetében 9, 4%; p=0, 006).Hasonló tendenciákat figyeltek meg, amikor a betegeket nem, rassz vagy életkor szerint csoportosították (<, ≥ 65).,

Után 6 héttel a kezelés több olyan beteg, aki megkapta a kombinációs kezelés elérte a célt diastolicblood nyomás, mint azok, akik megkapták a monoterápiás kezelés (29.8%, illetve 12,5% – os).