a múlt héten az a hír, hogy egy második beteget a HIV-ről egy ismert HIV-rezisztenciával rendelkező donor csontvelő-transzplantációjával gyógyítottak meg, új figyelmet fordított egy génmutációra, amely sok kutató szerint kulcsfontosságú a járvány megszüntetéséhez.
A CCR5 delta 32 mutáció, amely fedezte fel több, mint 20 évvel ezelőtt, letiltja a CCR5 receptor felszínén fehér vérsejtek., HIV használja ezt a receptort, majdnem olyan, mint egy kulcs — ez retesz rá, hogy bekerüljön a sejtbe. A CCR5 működő verziója nélkül a HIV lényegében ki van zárva az ember immunrendszeréből. A mutáció a leggyakoribb az észak-európai származású emberek körében. Európában és az Egyesült Államokban az emberek körülbelül 10% – a örökölte ezt egyik szülétől, de csak az 1% – ban védő, akik homozigóták – vagyis mindkét szülőjétől örököltek egy mutált gént. Tanulmányok kimutatták, hogy ezek az egyének 100-szor kisebb valószínűséggel kötnek HIV-t, ha a vírusnak vannak kitéve.,
a jövőben ez lehet a hajtóereje a génterápiának és a vakcináknak, de a mutációnak olyan múltja van, amely ugyanolyan lenyűgöző. Évezredekre datálja a HIV-t, és a tudósok nem tudnak megegyezni a pontos eredetéről. A tavalyi etikai vita középpontjában állt egy olyan ikrek csoportja is,akiket CRISPR technológiával embrióként genetikailag módosítottak.,
a CCR5 Delta 32 mutáció ősi története
a genetikusok azt mondják, hogy a CCR5 delta 32 mutáció 2500 évvel ezelőtt létezett, de akkoriban valószínűleg csak 1-ben fordult elő 20 000 európaiban, szemben a mai 1-vel. Úgy vélik, hogy néhány vírusos betegség biztosította a mutáció gyakoriságának növeléséhez szükséges kiválasztási nyomást. Más szóval, egy olyan vírus kitörése volt, amely nagyobb valószínűséggel ölte meg azokat az embereket, akiknek nem volt ez a mutáció, így a vele rendelkezők nagyobb része élt és reprodukált., Mivel ez a folyamat generációról generációra megismétlődik, a mutáció gyakoribbá válik. Természetesen ez a vírus nem lehetett HIV, mert csak évszázadokkal később alakult ki.
egyes kutatók feltételezték, hogy a bubópestis volt a tettes, de ez nem valószínű, mert bakteriális fertőzés okozta, nem vírus., Himlőt is javasoltak, de Christopher Duncan, a Liverpooli Egyetem késő kutatója ezt valószínűtlennek tartotta, mert ez a vírus az 1600-as évekig nem fejlődött ki-ami genetikailag szólva nem volt elég régen ahhoz, hogy ekkora szelekciós nyomást gyakoroljon.
2005-Ben, Duncan pedig fickó kutató Susan Scott használt számítógép, modellezés, hogy melyik járványok megmagyarázná, hogy miért a mutáció található magas koncentrációban Európában, Skandináviában, de ritkán közelében, a Földközi-tengeren., Kutatásaik rámutatnak a középkor csapásaira, amelyek 1340 és 1660 között sújtották Európát. Úgy vélték, hogy ezek a csapások egy halálos, vírusos vérzéses láz visszatérő kitörései voltak, amelyek CCR5-et használtak az Európai ősök immunrendszerébe való bejutáshoz.
Duncan és Scott szerint ez elegendő szelekciós nyomást jelent, mivel több generációra is hatással volt, és 100% – ban halálos volt. Ezenkívül megmagyarázza a mai mutáció földrajzi mintázatát, mivel ezek a kitörések olyan helyeken folytatódtak, mint Magyarország, Lengyelország, Oroszország, Svédország és Koppenhága az 1700-as években.,
nem minden kutató egyetért ezzel a következtetéssel. Először is, egyes tudósok úgy vélik, hogy a bubópestishez hasonlóan a középkor csapásai bakteriális, nem vírusosak voltak.
Egy újabb CCR5 Vita
A November 2018, Kínai kutató Ő Jiankui, Phd, bejelentette, hogy a születések iker lányok embriók, hogy már genetikailag módosították hasonlítanak a CCR5 delta 32 mutáció. Ez volt az első születés hét HIV-discordant párok, akik keresték termékenységi kezelések tőle., Mindegyik párban az apa HIV-pozitív volt, az anya pedig HIV-negatív. Azt mondta az Associated Press – nek, hogy megváltoztatta az embriókat, hogy ne védje meg őket az apjuktól való HIV-fertőzéstől (ami nagyon valószínűtlen), hanem azért, hogy megvédje őket a HIV-vel szemben az élet későbbi szakaszában.
nincs közzétett tanulmány erről a munkáról, de arról számolt be, hogy az ikrek egyikének két megváltozott génje van, amelyeknek ellenállniuk kell a legtöbb HIV-vel szemben. A másik Ikernek van egy megváltozott génje, ami nem elegendő a védelemhez.,
a nemzetközi tudományos közösség élesen bírálta a kutatást, amely szerintük korai és szükségtelen volt. Egyrészt még mindig nem ismerjük a nem működő CCR5 receptorok összes lehetséges negatív hatását. Van például olyan kutatás, amely arra utal, hogy a mutációval rendelkező emberek hajlamosabbak a nyugat-nílusi vírusra.
a génszerkesztés olyan új kérdéseket is felvethet, amelyeket “off target” hatásoknak neveznek, amelyek megváltoztathatják az embriók fejlődését., Még senki sem tudja, mi lehet a CCR5 letiltásának előre nem látható hatása, bár néhány kutatás, amely csak a múlt hónapban jelent meg, megállapította, hogy megváltoztatta az agy működését egerekben (valójában javította motoros képességüket). Mivel az embriókat ilyen korai stádiumban változtatta meg (mielőtt a spermiumok és a petesejtek kifejlődnének), a célon kívüli hatások a következő generációkba kerülnek. Ahogy Eric Topol, M. D., a kaliforniai Scripps Research Translational Institute vezetője elmondta Az Associated Press-nek: “ez túl korai. Egy ember használati utasításával van dolgunk. Nagy ügy.,”
nem világos, hogy elegendő tájékozott beleegyezést adott-e a szülőknek, amikor a projektet potenciális HIV-vakcinaként írta le. Sokan azzal is vádolják, hogy ezt a kísérletet annak bizonyítására végzi, hogy a génszerkesztést meg lehet tenni, ahelyett, hogy valódi problémát oldana meg az egyének életében. Anthony Fauci, M. D., igazgatója , az Országos Intézet az Allergia, illetve a Fertőző Betegségek (NIAID), mondtam, Tudomány, magazin: “sokféleképpen megfelelően, hatékonyan, majd véglegesen védje meg magad ellen a HIV, hogy a gondolat, a szerkesztést, a gének, az embrió, hogy egy hatás, amit könnyen tenni annyi más módja van a fejemben, az etikátlan.,”
A Londoni, Berlini Betegek
A vita, az Ő tanulmány azt sugallja, hogy ez lesz évekkel korábban meghatározó kutatók kényelmes használatával gén szerkesztés technológia, hogy tiltsa le a normális CCR5 gén embriókat, majd hozzon létre egy generáció a HIV-mentességet. De minden szem még mindig ezen a mutáción van, mert kulcsszerepet játszott abban a kezelésben, amelyet mindkét férfi kapott, akiről most úgy gondolják, hogy meggyógyult a HIV-ből.,
a férfiak-akiket berlini betegnek, illetve londoni betegnek neveznek-allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt kaptak a rák kezelésére. Ezeket a transzplantációkat úgy tervezték, hogy a donor egészséges sejtjeivel helyettesítsék a betegség, a fertőzés vagy a kemoterápia által károsított sejteket, hogy a beteg teste lényegében újjáépítse immunrendszerét. Ezekben az esetekben az orvosok a CCR5 delta 32 mutációval rendelkező donorokat választották abban a reményben, hogy amikor az immunrendszer újjáépül az új sejtekkel, gyógyszeres kezelés nélkül is leküzdheti a HIV-t., A kezelés azonban nagyon intenzív, mivel a betegeknek először kemoterápiával vagy sugárzással kell megölniük a meglévő csontvelősejteket, és gyógyszereket kell szedniük az immunrendszerük elnyomására, hogy ne támadják meg a donor sejteket.
a berlini beteget később Timothy Ray Brown-ként azonosították, és már 12 éve HIV-mentes gyógyszer nélkül. Brown, akit akkoriban leukémiával kezeltek, a kezelés alatt közel állt a halálhoz, sőt egy ponton orvosilag kiváltott kómába került.,
A kutatók évek óta megpróbálták megismételni a Brown-nal elért sikert, de a HIV a későbbi betegekben visszatért. Néhányan aggódtak, hogy Brown sikere nem bizonyítja, hogy a CCR5 delta 32 mutáció volt a kulcsa a HIV kezelésének, ahogy remélték, hanem csak egy intenzív, majdnem halálos sugárzás által előidézett szerencse.
ezután 2019 márciusában a kutatók bejelentették a londoni beteg sikerét (aki kérte, hogy ne nevezzék el). Csontvelő-transzplantációt kapott Hodgkin limfóma kezelésére. A kezelése kevésbé volt intenzív, mint Brown-é, és soha nem volt olyan beteg., Most már 18 hónapja HIV-mentes gyógyszer nélkül. A londoni beteg egyike annak a 38 betegnek, akik hasonló kezelésben részesültek, akiket jelenleg egy kutatócsoport követ. A csoport második betege négy hónapig HIV-mentes volt.
Míg a szakértők szívesen látni, hogy azok a betegek, viteldíj, úgy tűnik, konszenzus, hogy ez a kezelés túl intenzív, hogy valaha is lesz közös, különösen egy olyan korban, amikor a gyógyszeres kezelés lehet, hogy a vírus nem mutatható ki, illetve untransmittable.,
a londoni beteg sikere továbbra is jelentős, mivel bizonyítja, hogy Brown esete nem véletlen, és mint ilyen, egyenesen a CCR5-re helyezi a hangsúlyt. Paula Cannon, Ph. D., egy molekuláris mikrobiológus, aki HIV-t tanul a Dél-Kaliforniai Egyetem Keck Orvostudományi Iskolájában, elmondta a Wired magazinnak: “van egy szép menü azokról a dolgokról, amelyeket most megtehetünk., Amit ez a két beteg mutatott nekünk, az az, hogy a fertőzött sejtek tartályának megtámadása, ugyanakkor fényes, új HIV-rezisztens immunsejtek biztosítása gyógyulást eredményezhet.”
egyéb lehetséges módszerek a CCR5 Delta 32 előnyeinek kihasználására
már létezik egy maravirok (Selzentry, Celsentri) nevű gyógyszer, amely szimulálja a mutációt a CCR5 receptorhoz való kötődéssel, ami lehetetlenné teszi a HIV számára. Mint más HIV-gyógyszerek, ezt a gyógyszert minden nap be kell venni. A kutatók azt remélik, hogy olyan verziót hoznak létre, amely hosszabb ideig tarthat.,
két génterápia, amelyeket régebbi genetikai szerkesztő eszközökkel fejlesztettek ki, már emberi vizsgálatokban vannak. Ezek a kezelések megváltoztatják a HIV-ben szenvedő emberek immunsejtjeit, hogy elpusztítsák CCR5 receptoraikat, így a tervezett sejtek ellenállnak a HIV-nek. A CRISPR technológiákkal hasonló stratégiákat alkalmazó egyéb tanulmányok még mindig a korábbi szakaszokban vannak. A Temple University kutatói a múlt héten a majmokkal végzett kísérletek néhány pozitív eredményét is bemutatták.,
fontos megjegyezni, hogy a CCR5 delta 32 mutáció nem véd minden HIV ellen. Egy beteg, aki a csontvelő kezelés később kiderült, hogy egy formája a HIV úgynevezett CXCR4-tropic, amely egy másik receptor, hogy belépjen a sejtekbe. Az orvosok nem tudják, hogy a beteg a kezelés után szerződött-e ilyen típusú vírussal, vagy hogy egyes betegek kis mennyiségű CXCR4-tropikus vírust hordoznak-e, amely szaporodni kezd, ha más típusú HIV nincs jelen.,
Ez miért HIV-kutatás továbbra is sok fronton … a génterápia, hogy a vakcina vizsgálatok új injekciós változatai antiretrovirális terápia, amely biztosítaná az eredmény ugyanaz, csak egy havi lelőttem, amelyek csak részben támaszkodik a CCR5 delta 32 mutáció. Ahogy Timothy Henrich, M. D., A San Francisco-i Kaliforniai Egyetem HIV-kutatója elmondta A Popular Science-nek: “türelmesnek kell lennünk. Sok stratégia létezik, és korai stádiumban vannak. Nem kell feladnunk, csak azért, mert nem találtunk mindenki számára skálázható, költséghatékony gyógymódot., Ez arra emlékeztet bennünket, hogy a tudományos folyamat lassú lehet, de ha helyesen végezzük el, előrelépést tehetünk.”