Epstein-Barrin virus (EBV) on arjen virus, joka tarttuu vähintään 95% väestöstä. Useimmat henkilöt ovat infektoituneita vauvaiässä ja varhaislapsuudessa ja ovat oireettomia tai heillä on epäspesifisiä oireita (1). Infektio nuorten ja nuorten aikuisten kanssa EBV johtaa usein mononukleoosin kuume, lymfadenopatia, kurkkukipu, ja splenomegalia. Muita merkkejä ja oireita voivat olla väsymys, päänsärky, hepatomegalia, ja ihottuma., EBV: hen liittyy myös useita maligniteetteja, kuten Hodgkinin tauti, B-solujen lymfoomat ja nenänielun karsinooma. Lukuun ottamatta jälkimmäinen tauti, EBV on läsnä B-soluihin, missä se voi aiheuttaa lyyttisen infektion, tuotanto virus hiukkasia, tai piilevän tartunnan kanssa eri kuvioita viruksen geenien ilmentyminen. EBV voi johtaa joissakin isännissä kuolemaan johtaviin infektioihin. Urokset X-sidoksissa lymfoproliferatiivinen sairaus kehittyy usein kohtalokas mononukleoosin aikana ensisijainen EBV-infektio., Ne, jotka selviävät taudin usein hypogammaglobulinemia ja on suurentunut riski sairastua B-solulymfoomia.

Krooninen aktiivinen EBV (CAEBV) tauti on hyvin harvinainen sairaus yhdysvalloissa ja Euroopassa, mutta esiintyy useammin Aasiassa ja Etelä-Amerikassa. Toisin kuin useimmat EBV häiriöt, valtaosa tapauksista CAEBV Aasiassa ja Etelä-Amerikassa johtuvat EBV läsnä joko T-solujen tai NK-solujen. Sen sijaan EBV on usein B-soluissa potilailla, joilla on CAEBV Yhdysvalloissa., Tämä tauti on määritelty (a) alkava akuutti EBV-infektio, joilla on selvästi kohonnut vasta-aineita vastaan EBV, tai joilla on selvästi kohonnut EBV-DNA-taso veressä (<300 kopiota/ug DNA), (b) histologista näyttöä elin tunkeutuminen virus-tartunnan saaneiden solujen, ja (c) tunnistus, EBV proteiinia tai nukleiinihapon osoittaminen kudoksen (2, 3). CAEBV: n on raportoitu olevan klonaalinen, oligoklonaalinen tai polyklonaalinen sairaus (4).

useimmilla CAEBV-potilailla on kuumetta, maksan toimintahäiriöitä ja splenomegaliaa., Noin puolella potilaista on lymfadenopatia, trombosytopenia ja anemia (3). Muita yleisiä oireita (esiintyy 20-40%: lla potilaista) ovat yliherkkyys hyttysenpistoille, ihottuma, hemofagosyyttinen oireyhtymä ja sepelvaltimoiden aneurysmat. Harvinaisempia ominaisuuksia ovat kalkkeutumista of basal ganglia, suun haavaumat, lymfooma, interstitiaalinen pneumonia, ja keskushermoston sairaus. Tromobosytopenia, joka ilmaantui 8-vuotiaana tai sitä vanhempana, ja T-solujen EBV-infektio olivat yhteydessä huonompaan ennusteeseen (5)., Kuolema johtuu usein maksan vajaatoiminnasta, pahanlaatuisesta lymfoomasta tai opportunistisista infektioista.

CAEBV: llä on havaittu useita immunologisia poikkeavuuksia. Potilaat, joilla on T-tai NK-solujen tauti on usein kohonneet pro – ja anti-inflammatoristen sytokiinien kuten interleukiini (IL)-1β, interferoni (IFN)-γ, IL-10, IL-13 JA IL-15, tuumorinekroositekijä (TNF)-α, ja muuttamassa kasvutekijä (TGF)-β (4, 6)., Heikentynyt luonnollinen tappaja (NK) solujen toimintaa, lymphokine aktivoida killer (LAK) toimintaa, ja EBV-nimenomaan sytotoksisten T-lymfosyyttien toimintaa raportoitiin 11 potilaat, joilla on CAEBV kun kontrolleihin verrattuna (7). EBV-spesifisen CD8+ – T-solut ovat usein hyvin pieni tai huomaamaton CAEBV (8) ja heikentynyt sytotoksisen T-solun vastauksia EBV-tartunnan NK-solujen on raportoitu (9). Yhdessä raportissa EBV-spesifinen sytotoksinen T-lymfosyyttien aktiivisuus oli heikentynyt sekä CAEBV-lapsilla että heidän vanhemmillaan (10).

kroonisen aktiivisen EBV: n etiologiaa ei tunneta., Varhainen työ ehdotti, että tauti voi johtua mutantti kantoja EBV, jotka ovat heikentynyt varten latenssi ja saattaa johtaa vain lyyttinen infektio (11). Seurantatutkimus kuitenkin osoitti, että verrokeilla oli sama lyytikanta (12). Huomio on kiinnittynyt isäntäsolun geneettiseen poikkeavuuteen. Yhdessä laajassa tutkimuksessa 50%: lla potilaista oli kromosomipoikkeavuuksia (3). CAEBV osakkeita joitakin ominaisuuksia X-kromosomiin lymfoproliferatiivinen sairaus, joka johtuu mutaatiosta SAP (SLAM liittyvä proteiini)., Monet potilaat, joilla CAEBV kehittää hemophagocytic oireyhtymä; joillakin potilailla, joilla on familiaalinen hemophagocytic lymphohistiocytosis on mutaatioita perforiini. Siksi huomio on kiinnittynyt mahla-ja perforiinigeeneihin CABEVIN mahdollisina syinä. Tähän mennessä ei ole tapauksia CAEBV on liittynyt mutaatioita SAP (3, 13, Cohen et al julkaisematon data), kun taas yhdessä tapauksessa oli todettu, että oli, koska mutaatioita sekä alleelia perforiini-geenin (14)., Jälkimmäisessä tapauksessa havaittiin hemofagosyyttinen oireyhtymä, ja potilaalla oli In vitro-määritykseen perustuva epäkypsä perforiinin muoto ja heikentynyt sytotoksinen T-lymfosyyttien (CTL) aktiivisuus. Transkription profilointi soluja potilaille ja ohjaa osoitti, että 3 geenejä,-guanylaatti sitovia proteiineja 1 ja 5, ja tuumorinekroositekijä-aiheuttama proteiini 6 – olivat upregulated potilailla, joilla on CAEBV (15).

Caebv: n hoidossa on kokeiltu lukuisia lääkeaineita. Vaikka anekdoottiset raportit viittaavat siihen, että antiviraalinen hoito (esim., asikloviiri, gansikloviiri, vidarabine) voi olla tehokas joissakin tapauksissa CAEBV (16, 17, 18), antiviraalinen hoito on yleensä tehotonta tähän tautiin. Nämä aineet estävät viruksen DNA-polymeraasia ja estävät siten EBV: n replikaation lyyttisesti infektoituneissa soluissa, jotka ilmentävät viruspolymeraasia. EBV-tartunnan NK-ja T-solujen potilailla CAEBV yleensä ilmaista piilevä (EBV nuclear antigen -1, piilevä kalvo proteiini -1, LMP2A), mutta ei lyyttinen (EBV BZLF1, glykoproteiini, 350) virusperäisen geenin transkriptiota (4)., Replikointi latentti EBV vuonna lisääntyvissä B-solujen ei vaadi viruksen DNA-polymeraasia, ja siksi antiviraalinen hoito on yleensä tehotonta. Solutonta virusta neutralisoiva immunoglobuliinihoito ei ole onnistunut.

immunosuppressiivisia aineita, kuten kortikosteroideja ja siklosporiinia, käytetään usein oireiden tilapäiseen vähentämiseen CAEBV-potilailla. Nämä aineet ovat onnistuneet hoitamaan hemofagosyyttistä oireyhtymää, joka on usein caebv: n komplikaatio (19)., Taustalla oleva sairaus on kuitenkin myös hoidettava, eivätkä nämä aineet ole onnistuneet parantamaan CAEBV-potilaita (20). Immunosuppressiiviset aineet voivat estää immuunivastetta EBV ja voivat sallia, virus-tartunnan soluja, lisääntyä edelleen.

immunomodulatorista hoitoa on kokeiltu myös CAEBV: n hoidossa. IFN-α (21) ja IFN-γ (22) on raportoitu aiheuttavan remission joillakin potilailla, joilla on CAEBV; kuitenkin, pitkän aikavälin seuranta ei ole raportoitu. Yhden potilaan ilmoitettiin reagoivan IL-2: een (23). Useimmat potilaat eivät kuitenkaan ole saaneet vastetta näille hoidoille (20)., Solunsalpaajahoitoa on käytetty myös caebv: n hoitoon. Erilaisia lääkeaineita on käytetty, kuten syklofosfamidia, antrasykliinejä, vinkristiiniä, etoposidia ja prednisonia. Useimmissa tapauksissa nämä aineet johtavat parhaimmillaan tilapäiseen vaikutukseen, mutta eivät ole parantavia ja tauti etenee edelleen ajan myötä.

Immuuni soluterapia on menestyksellisesti käytetty hoidossa EBV lymfoproliferatiivinen sairaus, joka ilmenee, kun kiinteä elin tai hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen., Autologisen LAK-solut, lymfosyyttien HLA-identtisiä sisaruksia, ja autologisen EBV-spesifisen CTLs on käytetty menestyksekkäästi hoitamaan potilaita, joilla posttransplant lymfoproliferatiivinen sairaus, kiinteä elinsiirtopotilaat. Yhdessä tutkimuksessa (24) käytettiin autologisia EBV-spesifisiä sytotoksisia T-soluja pysyvän aktiivisen EBV: n hoitoon. Tämä sairaus oli määritelty kuume, väsymys, lymfadenopatia, kohonnut EBV vasta-ainetiitterit, ja kohonneeseen EBV-DNA: ta verestä., Kuitenkin, kudoksen patologia ei tarvita diagnoosin, sairaus oli todennäköisesti johtuu EBV B-solut, ja kurssi oli paljon lievempi kuin useimmissa tapauksissa CAEBV. Autologisen EBV-spesifisen CTLs onnistuivat 4 5 tapauksessa, ja 6-36 kuukauden seurannassa.

Kestoista EBV-nimenomaan sytotoksisten T-lymfosyyttien HLA-identtinen sisarus osaksi pojan kanssa CAEBV johtanut ohimenevää EBV-DNA plasmassa ja vähentää seerumin TNF-α; kuitenkin, potilas kuoli infektio 4 viikon kuluttua viimeisestä infuusiosta (25)., Toisessa raportissa (26) caebv-potilas sai 13 LAK-soluannosta ja sen jälkeen 4 autologista CTL-annosta. Vaikka potilaalla oli ohimenevä parannus vähentää kuumetta ja vähentää virusmäärä, pansytopenia jatkui. Toinen NK cell CAEBV-potilas sai 4 annosta autologista CTL: ää; viruskuorma ja maksan toimintahäiriö eivät kuitenkaan parantuneet (26). Kirjoittajat päättelivät, että näiden hoitomuotojen vaikutus oli hyvin vähäinen.,

Hyväksytty liittyviä myeloablatiivisen (27, 28), sovitettu liittyvät nonmyeloablative (29, 30, 31), hyväksytty liity myeloablatiivisen (31, 32), ja napanuoran veren kantasolujen elinsiirtoja (33, 34) on kaikki raportoitu olevan onnistunut tapauksessa raportit CAEBV. On tärkeää huomata, että useimmat raportit elinsiirrot CAEBV ovat tapausselostuksia, joissa kuvataan yksi tai muutama potilas, ja kuten niin usein raportti onnistuneita tapauksia. Suurin sarja yksittäinen laitos, 8 15 potilaat, joilla on CAEBV olivat elossa mediaani seuranta 40 kuukautta (31)., Seitsemän potilasta kuoli, mediaani 3 kuukautta elinsiirron jälkeen; kolme potilasta kuoli elinsiirtoa liittyviä syitä, 3 kuoli, koska oli uusiutunut tauti, ja 1 kuoli enkefalomyeliitti. Vanhempi ikä diagnoosin, korkeampi EBV-DNA kuorma plasma-diagnoosi, ja pidemmällä aika välillä alkaa infektio ja diagnoosi CAEBV korreloi huonompi ennuste siirron jälkeen.

tässä lapsipotilaiden elinsiirtoja käsittelevässä numerossa (35) kuvataan kahta CAEBV-potilasta. Molemmilla potilailla oli alhainen EBV-spesifinen CTL-aktiivisuus, mutta normaali NK – solujen aktiivisuus ennen elinsiirtoa., Yhdellä potilaalla oli EBV T-soluissa ja toisella virus NK-soluissa. Molemmat potilaat siirrettiin 6 kuukauden kuluessa caebv-diagnoosin saamisesta. Sen jälkeen, kun luuytimensiirto sekä potilailla oli erinomainen vastaus rapid recovery EBV-spesifisten CTL toimintaa ja jyrkkä lasku taso EBV-DNA: ta verestä. Uehara ym. (29)ja Yoshiba ym., (30) on raportoitu potilailla, joille tehtiin allogeeninen nonmyeloablative kantasolujen elinsiirtoja varten CAEBV, kun taas EBV-spesifisten CTL toimintaa ei ole raportoitu ennen elinsiirtoa, ja EBV-spesifisen CTLs havaittiin 120 päivää (30) ja yksi vuosi (29) siirron jälkeen.

miten elinsiirto voisi parantaa CAEBV: n? Solunsalpaajahoidosta saattaa keventää EBV-tartunnan lymfosyyttien, saattaa tappaa vaimennin (tai sään) T-solut, tai saattaa tehdä tilaa luuytimen uusia soluja., Siirretyt kantasolut voivat tappaa loput EBV-tartunnan saaneet lymfosyytit ja tarjota uuden immuunijärjestelmän, joka pystyy hallitsemaan virusta.

mitä tulevaisuus tuo caebv-potilaille? Gotoh ym. (31) on raportoitu, että caebv-potilailla voi olla suurempi määrä elinsiirtoon liittyviä komplikaatioita kuin muilla potilailla, jotka johtuvat monielimen vajaatoiminnasta. Siksi olisi kehitettävä turvallisempia vaihtoehtoja elinsiirroille. EBV-spesifisillä CTL-menetelmillä tehdyt tuoreemmat tutkimukset kohdistuvat spesifisiin virusproteiineihin., T-tai NK-solujen monet potilaat, joilla CAEBV ilmaista EBV EBNA-1, LMP1 ja LMP2; kuitenkin, solut ei saa ilmaista EBNA-2 (4) tai EBNA-3 proteiineja (36). EBNA – 3-proteiinit ovat immunodominantti-epitooppeja, jotka useimmat EBV-spesifiset CD8+ T-solut tunnistavat terveillä henkilöillä (37). Siksi, CTLs erityisiä EBV LMP1 ja LMP2 voi olla tehokkaampaa kuin yhteensä EBV-spesifiset T-solut (jotka pääasiassa tunnistaa EBNA-3) potilailla, joilla on CAEBV. LMP2-erityinen T-solut ovat hiljattain käytetty hoitoon potilaiden EBV-positiivinen lymfooma, jotka ilmaisevat EBNA-1, LMP1, LMP2, mutta ei EBNA-2 tai EBNA-3 (38)., Näin hoito kohdistuu erityisiä EBV proteiinit voivat tarjota turvallisempaa ja tarkempaa hoitoa CAEBV tulevaisuudessa.