Survival-analyysi

monissa tutkimuksissa ensisijainen muuttuja korko on viive, kuten aika syövän diagnoosi tiettyyn tapahtumaan kiinnostusta., Tämä tapahtuma voi olla kuolema, ja tästä syystä tällaisten tietojen analysointia kutsutaan usein eloonjäämisanalyysiksi. Kiinnostava tapahtuma ei välttämättä ole tapahtunut tilastoanalyysin aikaan, ja vastaavasti aihe voi kadota seurantaan ennen tapahtuman havainnointia. Tällöin tiedot sanotaan sensuroitavan analyysin tekohetkellä tai siinä vaiheessa, kun potilas katosi seurantaan. Sensuroitu data vielä tuoda joitakin tietoja, koska vaikka emme tiedä tarkkaa päivämäärää tapahtuman, me tiedämme, että se tapahtui myöhemmin kuin sensuroidaan aika.,

Sekä Kaplan-Meier-menetelmä ja Coxin suhteellisen vaaran (PH) malli mahdollista analysoida sensuroitu data , ja arvioida selviytymisen todennäköisyys, S(t), joka on todennäköisyys, että kohde selviää yli aikaa. Tilastollisesti, tämä todennäköisyys on esittänyt selviytymisen funktio S(t) = P (T > t), missä T on selviytymisen aikaa. Kaplan Meier-menetelmä arvioi elossaolon todennäköisyyden ei-parametrisesti eli olettaen, että mitään tiettyä taustalla olevaa funktiota ei ole ., Useat testit ovat käytettävissä, vertailla selviytymisen jakaumat, eri ryhmien, kuten log-rank-ja Mann-Whitney-Wilcoxonin testejä . Cox PH-mallissa on useita riskitekijöitä samanaikaisesti. Se ei ole posit mitään jakelua tai muoto selviytymisen toiminto, kuitenkin, hetkellinen esiintyvyys tapahtuma on mallinnettu ajan funktiona ja riskitekijöitä.,

hetkellinen vaara-korko hetkellä t, jota kutsutaan myös hetkellinen esiintyvyys, kuolema, tai kuolleisuus, tai riski, on hetkellinen todennäköisyys kokee tapahtuman ajankohtana t, kun otetaan huomioon, että tapahtuma ei ole vielä tapahtunut. Se on tapahtumanopeus aikayksikköä kohti, ja sen annetaan vaihdella ajan mittaan. Vain koska riski tapahtumia aikayksikössä, voidaan tehdä analogisesti ottamalla huomioon nopeuden auton nopeusmittari, joka edustaa matkan aikayksikköä kohti. Oletetaan, että tapahtuma kiinnostaa on kuolema, ja olemme kiinnostuneita sen yhdessä n muuttujien X1, X2, …,, Xn, niin vaara on annettu:

baseline hazard rate h0(t) on määrittelemätön ei-negatiivinen funktio aikaa. Se on aika-riippuvainen osa vaaran ja vastaa hazard rate, kun kaikki kovariaatin arvot ovat nolla. β1, β2, …, ßn ovat regressiofunktion beet1x1 + ß2x2 +kertoimet… ßnxn., Oletetaan, että olemme kiinnostuneita yhden kovariaatin sitten vaara on:

Kun x2 = x1 + 1, vaara-suhde vähentää HR = exp(β) ja vastaa vaikutus yhden yksikön kasvu selittävä muuttuja X on riski tapahtuma. Koska β = log (HR), β kutsutaan log hazard ratioksi. Vaikka hazard rate hx(t) saa vaihdella yli ajan, hazard ratio HR on vakio; tämä on oletus suhteessa vaaroja., Jos H on suurempi kuin 1 (β > 0), tapahtuman riski on lisääntynyt potilailla, joilla kovariaatin arvo x2 verrattuna potilaisiin, joiden kovariaatin arvo x1, kun taas HR pienempi kuin 1 (β < 0) osoittaa, vähentynyt riski. Kun HR ei ole vakio yli ajan, muuttujan sanotaan olevan aika-vaihteleva vaikutus; esimerkiksi vaikutus hoito voi olla vahva heti hoidon jälkeen, mutta haalistuu ajan kanssa. Tätä ei pidä sekoittaa time-varying kovariaatin, joka on muuttuja, jonka arvo ei ole kiinteä ajan, kuten tupakointi., Ihminen voi tosiaan olla Tupakoimaton, sitten tupakoitsija, sitten Tupakoimaton. Huomaa kuitenkin, että muuttuja voi olla sekä aikaa vaihteleva että ajan mittaan muuttuva.

Cox PH-mallissa HR arvioidaan ottamalla huomioon joka kerta t, kun tapahtuma tapahtuu. Arvioitaessa yleistä HR koko seuranta-ajan, samat painot annetaan hyvin varhain HR, jotka vaikuttavat lähes kaikki yksilöitä ja hyvin myöhään HR vaikuttavat vain hyvin harvat ihmiset edelleen vaarassa. HR: n keskiarvo on siis tapahtuma-aikaan nähden., Suhteellisissa vaaroissa tämä painotus ei vaikuta yleiseen KORKEAASTEESEEN. Jos, toisaalta, HR muuttuu ajan mittaan, että on vaara hinnat eivät ole oikeassa suhteessa, niin yhtä suuri painotus saattaa johtaa ei-edustaja, HR, ja se voi tuottaa harhaisia tuloksia . On huomattava, että HR: n keskiarvo on tapahtuma-aika eikä seurantajakso. Se ei muutu, jos aikajänne muutetaan häiritsemättä tapahtumien tilaamista.,

Esimerkki

Me soveltaa joitakin esitellään menetelmiä rintasyöpäpotilaiden yhtä aikaa erilaisia vaikutuksia on raportoitu, kuten solmukohtien tai hormoni-reseptori tilan . Olemme tutkineet naisten kanssa ei-metastaattinen, käytettävissä rintasyöpä, joka leikattiin vuosien 1989 ja 1993 välillä meidän laitos, ja joka ei ole saanut edellisen neoadjuvant hoito. Poissulkukriteerit aiempi sairastettu rintasyöpä, samanaikainen kontralateraalisen rinnan syöpä, ja patologisen tietoja puuttuu., Seuranta suoritettiin Euroopan Hyvää Kliinistä Käytäntöä koskevien vaatimusten ja koostui säännöllisesti lääkärintarkastuksissa, ja vuotuinen X-ray mammografia, ja täydentäviä arviointeja, jos epäillään etäpesäkkeitä. Kliiniset ja patologiset ominaisuudet analysoitiin mukaan sairaala-tallennettu tiedosto aikaan hoidon aloittamista. Patologisen kasvaimen koko (≤tai > 20 mm) mitattiin tuoreista kirurgisista näytteistä. Scarff-Bloom-Richardson-luokitusjärjestelmästä käytettiin muunnettua versiota (SBR grade I, II tai III)., PVI (Kyllä, Ei) oli määritelty läsnäolo neoplastisia emboli sisällä yksiselitteistä verisuonten imusuonten tai kapillaari lumina lähiseutujen rintojen kasvain. Alustavia immunohistokemiallinen analyysit tehtiin tissue microarray (TMA) arvioida hormoni-reseptori (HRec) tila (positiivinen, jos ER-positiivinen ja/tai progesteroni reseptorin positiivinen). ER-ja PgR-ekspressiotasot arvioitiin semikvantitatiivisesti standardiprotokollan mukaisesti, ja cut-off-arvot olivat 10% positiivisia kasvainsoluja. Her2-ilmaisutaso arvioitiin Herceptestin pisteytysjärjestelmän mukaan ., Mib1-ilmaisutaso arvioitiin semikvantitatiivisesti. Kaikista tekijöistä oli tietoa 979 naisella (Taulukko 1). Seuranta-ajan mediaani oli 14 vuotta (95% luottamusväli: 13,7 – 14,2) ja 264 naiselle kehittyi etäpesäkkeitä.

esimerkki

ennustavia tekijöitä, valittiin alun perin perustuu nykyisen tietämyksen riski etäpesäkkeitä., He olivat ensi analysoitiin käyttäen tavanomainen Coxin regressio mallin; kaikki oli tilastollisesti merkitsevä 5% tasolla yhden muuttujan analyysit, ja olivat sitten tuli päälle monimuuttuja Cox-malli., Riski etäpesäkkeiden oli kasvanut naisten kanssa nuorempana verrattuna vanhempiin ikä; luokan II-ja III kasvaimia verrattuna grade I kasvaimia; suuri verrattuna pieni kasvaimen kokoa; imusolmuke osallistumista verrattuna ei osallistumista; ja PVI verrattuna ei PVI (Lisää tiedosto 1: Arvioitu log hazard ratio (log(H)), ja hazard ratio (HR = exp()) ja 95% luottamusvälit (95% CI) ja p-arvot malli muuttujien kun sopiva monimuuttuja tavanomainen Coxin malli ja Cox-malli, jossa aika-by-kovariaatin vuorovaikutusta.)., Tämän mallin perusteella kaikki muuttujat, mutta hormonireseptorin, Her2: n ja Mib1: n tila, vaikuttivat merkittävästi etäpesäkkeiden riskiin.

Arvioidaan ei-suhteellisuus: Graafinen strategia

kun läsnä on kategorinen muuttuja, voidaan tontti Kaplan-Meier survival jakelu, S(t) funktiona selviytymisen aikaa, sillä jokainen taso kovariaatin. Jos pH-oletus täyttyy, käyrien pitäisi tasaisesti ajautua erilleen., Yksi voi myös hakea muutosta Kaplan-Meier selviytyminen käyrät ja juoni toiminto log(-log(S(t))) funktiona log elinaika, jossa log edustaa luonnollinen logaritmi-funktio. Jos vaarat ovat suhteessa toisiinsa, stratum erityinen log-miinus-log tontteja tulisi osoittaa jatkuvasti eroja, että on noin rinnakkain. Nämä visuaaliset menetelmät on helppo toteuttaa, mutta niillä on rajoituksia. Kun kovariaatin on enemmän kuin kaksi tasoa, Kaplan-Meier-tontit eivät ole hyödyllisiä vaativille kuin suhteellisuus, koska kuvaajat tullut sekainen ., Samoin, vaikka PH-oletus voi olla rikottu, log-miinus-log käyrät ovat harvoin täysin yhdensuuntaiset käytännössä, ja yleensä tullut harva on enää aikaa pistettä, ja siten vähemmän tarkka. Se ei ole mahdollista määrittää, kuinka lähellä rinnakkain on tarpeeksi lähellä, ja näin, miten suhteellinen vaarat ovat. PH-hypoteesin hyväksymispäätös riippuu usein siitä, ristittävätkö nämä käyrät toisiaan. Seurauksena, päätös hyväksyä PH-hypoteesi voi olla subjektiivinen ja konservatiivinen , koska yksi on vahvaa näyttöä (crossing lines) päätellä, että PH-oletus on rikottu., Näiden rajoitusten vuoksi jotkut ehdottavat, että näille tonteille tehtäisiin vakiovirheitä . Tämä lähestymistapa voi kuitenkin olla laskennallisesti intensiivinen, eikä sitä ole suoraan saatavilla tavallisissa tietokoneohjelmissa. Kaplan-Meier-ja log-minus-log-palstat ovat saatavilla useimmista tilastopaketeista (Taulukko 2).

toimiva esimerkki (cont’)

Kaplan-Meier selviytyminen käyrät ja log-miinus-log tontteja on esitetty joitakin muuttujia (Luvut 1 ja 2)., Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrät näyttivät ajautuvan tasaisesti erilleen kaikkien muiden paitsi hormonireseptoristatuksen, Her2-statuksen ja mib1-statuksen osalta. Log-miinus log tontteja näytti noin rinnakkain Ikä, koko kasvain, imusolmukkeiden, ja PVI. Jälleen, tontteja hormoni-reseptori tila, Her2-status, ja mib1 tila yleensä osoittavat rikkoo PH-oletus. Myös SBR-arvosanaan liittyi epäilyjä.,

Arvioidaan ei-suhteellisuus: Mallinnuksen ja testauksen strategiat

Graafisia menetelmiä tarkistaa PH olettaen, eivät tarjoa virallista diagnostinen testi, ja vahvistavia lähestymistapoja tarvitaan. Useita vaihtoehtoja testaus ja osuus ei-suhteellisuus ovat saatavilla.

Cox ehdotti arvioida poikkeamista ei-suhteellisuusperiaatteita ottamalla käyttöön rakennettu ajasta riippuva muuttuja, eli lisäämällä vuorovaikutusta termi, joka liittyy aika Coxin malli ja testata sen merkitys ., Oletetaan, että joku on kiinnostunut arvioimaan, onko jollakin muuttuvalla X: llä ajallisesti vaihteleva vaikutus. Ajasta riippuva muuttuja on luotu muodostamalla vuorovaikutus (tuote) aikavälillä välillä predictor, X (jatkuva tai ehdoton), ja ajan funktio t (f(t) = t, t2, log(t), …). Lisäämällä tämän vuorovaikutuksen mallin (yhtälö 2), vaaran sitten tulee:

riskisuhde saadaan kaavasta H(t) = tn+1(t)/mf(t) = exp-yksikön kasvu muuttujan X, ja on aika-riippuvainen läpi funktio f(t)., Jos γ > 0 (γ < 0), niin HR nousee (laskee) ajan. Vaarojen suhteettomuuden testaus vastaa testausta, jos γ eroaa merkittävästi nollasta. Voidaan käyttää erilaisia aikafunktioita, kuten polynomia tai eksponentiaalista hajoamista, mutta usein suositaan hyvin yksinkertaisia ajan kiinteitä funktioita, kuten lineaarisia tai logaritmisia funktioita . Tämä mallinnus lähestymistapa tarjoaa myös arviot riskisuhde eri ajankohtina, koska arvot t aikaa voidaan asentaa osaksi riskisuhde toiminto., Ajasta riippuvia muuttujia tarjota joustava tapa arvioida poikkeamista ei-suhteellisuus-ja lähestymistapa rakentaa malli riippuvuus suhteellinen riski ajan. Tätä lähestymistapaa on kuitenkin noudatettava varoen. Jos valitun ajan funktio on mis-määritelty, lopullinen malli ei ole asianmukainen. Tämä on tämän menetelmän haitta joustavammasta lähestymistavasta.

toimiva esimerkki (cont’)

Olemme luoneet aika-by-kovariaatin vuorovaikutusta jokaisen muuttujan malli, ottamalla käyttöön tuotteita muuttujien välillä ja lineaarinen ajan funktiona., Kuten näkyy Tiedostojen 1 (Arvioitu log hazard ratio (log(H)), ja hazard ratio (HR = exp()) ja 95% luottamusvälit (95% LV) ja p-arvot malli muuttujien kun sopiva monimuuttuja tavanomainen Coxin malli ja Cox-malli, jossa aika-by-kovariaatin vuorovaikutusta.), merkittävä aika-by-kovariaatin interaktio mukana SBR luokalla, hormoni-reseptori tila, Her2-status, ja PVI (p < 0.05). Näin ollen nämä tulokset osoittivat, että näihin tekijöihin liittyvät vaarasuhteet eivät olleet ajan mittaan vakio., Parametrit () liittyy eniten vuorovaikutusta oli negatiivinen, mikä viittaa siihen, että hazard ratio oli pienentynyt yli ajan. Arvioitu riskisuhde liittyy SBR-luokka II (vs. grade I) ajan funktiona t oli antaa: HR(t) = exp(1.71 – 0.14 t). Riskisuhteet olivat 4,8, 3,6 ja 2,7 1, 3 ja 5 vuotta. Samoin arvioitu riskisuhde liittyy hormoni-reseptori tila oli: HR(t) = exp(0.73 – 0.14 t), joka on hazard ratio 1,8, 1.3 ja 1.0 at vastaavasti 1, 3, ja 5 vuotta., Kun tavanomainen Coxin malli ei näytä mitään merkittävää vaikutus hormoni-reseptoreihin, Her2 ja Mib1, näitä muuttujia oli merkittävä vaikutus, kun aika-by-kovariaatin yhteisvaikutukset olivat mukana.

poikkeamista suhteettomuudesta voidaan tutkia myös mallin residuaalien avulla. Jäännös mittaa havaitun tiedon ja mallin olettaman mukaisen odotetun tiedon välistä eroa. Schoenfeld residuaalit lasketaan ja raportoidaan aina vika kerta, alle PH-oletus, ja siten ei ole määritelty sensuroitu aiheista ., Ne määritellään kovariaatin arvo yksilön että ei miinus sen odotusarvo olettaen, että hypoteesit malli pitää. Jokaisesta kovariaatista on erillinen jäännös jokaiselle yksilölle. Sujuva juoni Schoenfeld jäännökset voidaan sitten käyttää suoraan visualisoida loki-riskisuhde . Olettaen vaarojen oikeasuhteisuuden Schoenfeldin residuaalit ovat ajasta riippumattomia. Näin ollen juoni, joka viittaa ei-satunnaiseen kaavaan aikaa vastaan, on osoitus suhteettomuudesta., Graafisesti, tämä menetelmä on luotettavampi ja helpompi tulkita kuin kuvaaja log(-log(S(t)) – toiminto esiteltiin aiemmin. Läsnäolo lineaarinen suhde aikaan voidaan testata suorittamalla yksinkertainen lineaarinen regressio ja testi trendi. Rinne merkittävästi erilainen kuin nolla olisi todisteita vastaan suhteellisuus: kasvava (laskeva) trendi osoittaa kasvava (vähenevä) riskisuhde ajan., On suositeltavaa huolellisesti tarkastella jäljellä juoni lisäksi suorittaa tämä testi joitakin malleja voi olla näennäinen tontteja (toisen asteen, logaritminen), mutta jäädä huomaamatta tilastollinen testi. Lisäksi saattaa käydä ilmeiseksi, että syrjäyttäjillä on aiheetonta vaikutusvaltaa . Vaikka menetelmä perustuu tasoitetaan Schoenfeld jäännökset tarjoaa ajasta riippuvat arvioista, se voi olla joitakin haittoja ., Epävarmuutta arvioihin liittyvät tuloksena aika-riippuvainen arvioiden voi olla vaikea käyttää käytännössä, ja estimaattori edellyttäen välttämättä ole hyviä tilastollisia ominaisuuksia, kuten johdonmukaisuus. Tärkeintä, p-arvot on saatu trendi testit perustuvat Schoenfeld jäämät saadaan itsenäisesti kunkin kovariaatin malli, olettaen, Coxin malli on perusteltu muiden muuttujien malli; sellaisenaan, tuloksia pitäisi tulkita huolellisesti. Schoenfeldin residuaaleihin perustuvat testit voidaan helposti toteuttaa useimmissa tavallisissa tilastopaketeissa (Taulukko 2).,

toimiva esimerkki (cont’)

kunkin kovariaatin, skaalattu Schoenfeld jäämät olivat lasketun ajan, ja testit nolla rinne suoritettiin. Vastaavat p-arvot sekä suhteettomuuden globaaliin testiin liittyvä p-arvo on esitetty taulukossa 3. Globaalin testin ehdotti vahvaa näyttöä ei-suhteellisuus (p < 0.01). Muuttujia, jotka pidetään todennäköisesti edistää ei-suhteellisuus olivat SBR luokalla (p < 0.01), PVI (p = 0.05) ja hormoni-reseptori tila (p = 0.05)., Nämä numeeriset havainnot viittaavat siihen, että näiden muuttujien vaarasuhde ei ole vakio. Jäämät auttaa visualisointiin kirjautuminen riskisuhde ajan kunkin kovariaatin (kuva 3). Lisäsimme katko-ja pisteviivat edustavat vastaavasti null vaikutus (null log hazard ratio) ja keskimäärin log riskisuhde arvioitu tavanomainen Coxin malli. SBR-luokan osalta tonteilla ehdotettiin voimakasta vaikutusta viiden ensimmäisen vuoden aikana. Tämä vaikutus yleensä väheni jälkeenpäin., Vastaavasti PVI: n vaikutus muuttui ajan myötä, ja etäpesäkkeiden riski oli alkuvuosina jälleen suurempi, ja sen jälkeen vaikutus oli yleensä häviämässä. Koskevat hormoni-reseptori tila, tontteja ehdotti, että negatiivinen tila lisääntynyt riski etäpesäkkeitä varhain, ja tuli suojaava jälkeenpäin.

The cumulative sum of Schoenfeld residuals, or equivalently the observed score process can also be used to assess proportional hazards ., Graafisesti, havaitaan pisteet prosessi on ajan funktiona kunkin muuttujan malli, yhdessä simuloitu prosesseja, olettaen, että taustalla Cox-malli on totta, että on, olettaen, että suhteellinen vaaroja. Havaitun pisteytysprosessin poikkeaminen simuloiduista on todiste suhteellisuudesta. Näillä tonteilla voidaan sitten arvioida, milloin istuvuuden puute on läsnä. Erityisesti havaittu pistemäärä, joka ylittää selvästi simuloidun prosessin, on osoitus keskimääräistä suuremmasta vaikutuksesta ja päinvastoin., Tämä menetelmä käy erityisen hyvin ilmi Cortese et alin tuoreesta julkaisusta. . Hyväkuntoisuustestit voidaan toteuttaa kumulatiivisten residuaalien perusteella. Kumulatiiviset jäämät perustuva lähestymistapa voittaa joitakin haittoja kohdanneet Schoenfeld jäämät, koska tuloksena estimaattorit ovat yleensä paremmin tilastollisia ominaisuuksia, ja perusteltu p-arvot on johdettu . Kumulatiivista residuals-lähestymistapaa sovelletaan eräissä tilastollisissa standardipaketeissa (Taulukko 2).

työesimerkki (jatkoa)

kumulatiivisiin residuaaleihin perustuvat testit esitetään taulukossa 4., 5% merkitsevyystaso, testi tilastojen mukaan ei-jatkuva vaikutus ajan luokan kasvain, sekä tilan hormoni-reseptoreihin, her2, ja Mib1. Kuvituskuvauksessa hahmoteltiin myös joidenkin muuttujien tuloksena syntyvä pisteprosessi (Kuva 4). Mukaisesti testin tilastojen perusteella kumulatiiviset jäämät, me tarkkailla vahva lähtöä havaittu prosesseja simuloidut käyrät alla malli luokalla ja hormoni-reseptori tila. Nämä tontit ovat erityisen hyödyllisiä tunnistettaessa, missä istuvuuden puute on läsnä., Esimerkiksi ensimmäinen positiivinen pisteet prosessi liittyy hormoni-reseptoreihin, viittaa siihen, että vaikutus muuttujan arvo on aluksi suurempi kuin keskimääräinen vaikutus, ja siten pienempi kuin keskimääräinen vaikutus sen jälkeen. Toisin sanoen etäpesäkkeiden riski kasvaa aluksi naisilla, joilla on molemmat negatiiviset hormonireseptorit keskimääräiseen riskiin verrattuna, ja pienenee sen jälkeen.

Toinen yksinkertainen lähestymistapa testaukseen aikariippuvat vaikutukset muuttujien liittyy asentamisesta eri Cox malleja eri ajanjaksoina. Vaikka PH-oletus ei välttämättä kestä koko seurantajaksoa,se voi pitää lyhyemmän aikaikkunan., Ellei tiettyä cut-off-aika-arvoa kiinnosta, voidaan luoda kaksi osajoukkoa tietoa mediaanitapahtumajakson perusteella . Tämä on ensimmäinen analyysi suoritetaan sensuroidaan kaikki edelleen vaarassa kuin tänä ajankohtana, ja toinen tarkastelemalla vain niitä aiheita vielä vaarassa sen jälkeen. Tällaisessa tapauksessa tulkinta mallit ehtona on pitkä elinaika, ja tuloksia olisi näin ollen tulkittava varoen., Vaikka analyysien aika on lyhennetty, pitäisi vielä varmistaa, että PH-oletus ei ole rikkonut näiden vähennetty ajanjaksoja. Lisäksi koska tapahtuma-aikoja harkitaan vähemmän, analyysit voivat kärsiä tehon vähenemisestä. Lopuksi totean, että vaikka tämä menetelmä on erityisen helppo toteuttaa ja voisi tarjota riittävästi tietoja, joitakin asetuksia, että on, jos yksi on kiinnostunut lyhyen aikaa ikkuna, on huomattava, että tämä menetelmä ei ole suoraan testaus PH-oletus, ja eri parametrization olisi tarpeen suorittaa tällaisen testin.,

toimiva esimerkki (cont’)

mediaani tapahtuma-aika oli 4.3 vuotta. Coxin malli on sovellettu sensuroidaan kaikki edelleen vaarassa, kun 4,3 vuotta, kun taas vain niitä aiheita vielä vaarassa kuin tällä kertaa vaiheessa oli mukana myös toinen malli (Lisää tiedosto 2: Arvioitu hazard ratio (exp()) ja 95% luottamusvälit (95% LV) ja p-arvot malli muuttujien kaksi erillistä Cox malleja kaksi eri ajanjaksoina.)., Kaikki muuttujat, mutta ikä oli tilastollisesti merkitsevä ensimmäisessä mallissa negatiivisena hormoni-reseptori tila, positiivinen Her2 status ja Mib1 positiivinen tila oli liittynyt lisääntynyt riski etäpesäkkeitä. Naisilla edelleen vaarassa viime 4,3 vuotta, nuorempi ikä, suurempi kasvaimen kokoa ja imusolmukkeiden liittynyt lisääntynyt riski etäpesäkkeitä. Muiden muuttujien vaikutukset ovat kadonneet. Mielenkiintoista, hormonireseptori-negatiivinen tila oli merkittävä suojaava vaikutus tässä toinen malli (HR = 0.,5), vaikka ensimmäisessä analyysissä ehdotettiin merkittävää riskin lisääntymistä (HR = 1,7). Testit ei-suhteellisuuden perusteella kumulatiiviset jäämät ehdotti jatkuva aika-vaihteleva vaikutus arvosana analyysi rajoitettu ensimmäinen 4,3 vuotta.

Se on myös mahdollista ottaa huomioon ei-suhteellisuus jakamalla aika-akselilla ehdottama Moreau ym. . Aika-akseli on jaettu osiin ja sen jälkeen vaarasuhteet arvioidaan kunkin välin sisällä. Suhteettomuuden testaus vastaa siis testausta, jos AIKAKOHTAINEN HR on merkittävästi erilainen., Tulosten taustalla voi kuitenkin joskus olla aikavälien määrä, joten aikavälit on valittava huolellisesti.

suhteellisten vaarojen oletuksesta luopuminen ja sellaisena Coxin malli on toinen vaihtoehto. Itse asiassa, muita voimakkaita tilastollisia malleja ovat käytettävissä tilin aikaa erilaisia vaikutuksia, mukaan lukien additiivisia malleja, nopeutettu vika kerta mallit, regression splines malleja tai murto polynomi .,

Lopuksi, yksi voi suorittaa tilastollinen analyysi ryhmiteltynä muuttuja epäillään olevan aika-vaihteleva vaikutus; tämä muuttuja olisi siten ehdoton tai olla ilkeä. Kunkin ositteen k on erillinen lähtötilanteen vaaran, mutta yhteiset arvot kerroin vektorin β, että on vaara, että yksilön ositteen k on hk(t) = exp(ßx) Ositella olettaa, että muiden muuttujien toimivat samalla tavalla kussakin ositteessa, että on, HRs ovat samanlaisia kaikissa kerrostumissa., Vaikka ositus poistaa tehokkaasti suhteettomuuden ongelman ja on yksinkertainen toteuttaa, sillä on joitakin haittoja. Mikä tärkeintä, ositus ei-suhteellisella muuttujalla estä sen lujuuden ja sen testin estimointia Cox-mallissa. Näin ollen tämä lähestymistapa pitäisi olla valittuna, jos ei ole suoraan kiinnostunut määrällisesti vaikutus muuttuja, jota käytetään kerrostumista., Lisäksi a ositettu Coxin malli voi johtaa menetys valtaa, koska enemmän tietoja käytetään arvioimaan erillinen vaara-toiminnot; tämä vaikutus riippuu monista aiheista ja kerrostumissa . Jos on olemassa useita muuttujia, ajan-erilaiset riskit, tämä edellyttäisi, että malli on ositettu näitä useita tekijöitä, mikä taas on omiaan vähentämään yleistä valtaa.