kylän Mesilla on perustettu vuonna 1848, kun Sopimuksen Guadalupe Hidalgo muutti YHDYSVALTOJEN ja Meksikon rajalla etelä-kylän Doña Ana, saattaa se yhdysvalloissa. Pieni kansalaisryhmä, joka oli tyytymätön siihen, että oli osa Yhdysvaltoja, päätti siirtyä rajan eteläpuolelle. He asettuivat Mesillaan tähän aikaan.,

vuoteen 1850 mennessä Mesilla oli vakiintunut siirtokunta. Siihen mennessä apassit uhkasivat jatkuvasti sen kansaa. Vuoteen 1851, iskut aiheutti yhdysvaltojen toimia suojella sen ihmiset vain pohjoiseen rajan, Mesilla Valley. He tekivät tämän luomalla Fort Fillmoren. Linnoituksen seurauksena Yhdysvallat julisti Mesillan laakson alueen osaksi Yhdysvaltoja. Meksiko myös vaati tätä maakaistaletta, jolloin se tuli tunnetuksi nimellä ”No Mans Land”., Tämä virallisesti karttavirheen aiheuttama rajakiista ratkesi Gadsdenin oston myötä vuonna 1853. Mesilla tuli osa yhdysvaltoja sekä etelä-osa New Mexico ja Arizona.

kaupungissa tai kaupungissa käytiin sisällissodan aikana kaksi taistelua. Mesilla toimi vuosina 1861-1862 etelävaltioiden Arizonan territorion pääkaupunkina ja tunnettiin koko alueen ”hubina” eli pääkaupunkina. Uudelleenpyydetyistä Vapaaehtoisia Kalifornian Sarakkeessa, se sitten tuli päämaja Armeijan Alueella Arizonassa, kunnes 1864.,

”villin lännen” aikana Mesilla tunnettiin kanttiineistaan ja juhlistaan. Alue houkutteli paikalle muun muassa Billy The Kidin, Pat Garrettin ja Pancho Villan. Kylässä oli myös tienristeyksessä kaksi suurta stagecoach, mail, ja kaupan reittejä: Butterfield Stagecoach ja Camino Real de Tierra Adentro. Mesillan kylä oli alueen merkittävin kaupunki vuoteen 1881 saakka.

Vuonna 1881, Santa Fe Rautatie oli valmis rakentamaan kautta Gadsden Osto alue maassa. Mesillaa pidettiin luonnollisesti kaupunkina, jonka läpi rautatie kulkisi., Kuitenkin, ihmiset Mesilla pyysi liikaa rahaa maaoikeuksien, ja maanomistaja lähellä Las Cruces, paljon pienempi kylä kuin Mesilla, astui sisään ja tarjotaan vapaa maa. Kaupungin Mesilla ei ole kasvanut paljon vuodesta, ja Las Cruces on kasvanut väestöstä arviolta 101,000 ihmisiä (2014), ja se on tällä hetkellä toiseksi suurin kaupunki New Mexicossa.

La Mesilla Historic District, johon kuuluu Mesilla Plaza, julistettiin valtakunnalliseksi historialliseksi maamerkiksi vuonna 1961.

Suihkulähdeteatteri on ollut toiminnassa 12 vuotta lukuun ottamatta 1900-luvun alusta lähtien.,

vuonna 2008 San Albinon roomalaiskatolinen seurakuntakirkko nostettiin Pyhän istuimen toimesta alaikäisen basilikan asemaan.

aukion keskellä oleva huvimaja purettiin ja rakennettiin uudelleen huomattomien rakenteellisten ongelmien vuoksi, jotka tekivät huvimajasta turvattoman. Purku alkoi lokakuussa 2013 ja uudelleenrakentaminen päättyi toukokuussa 2014 vuosittaiseen ”Cinco de Mayo” – juhlaan.