Ura kouluttajana
valmistumisen Jälkeen alkaen Moody Bible Institute, Maria halusi tulla lähetyssaarnaaja Afrikassa. Hänelle kuitenkin kerrottiin, että afroamerikkalaiset eivät saa ottaa tuollaisia asemia. Hänestä tuli opettaja Presbyterian Mission Schoolissa Mayesvillessä 1896 ja myöhemmin Haines Institutessa Augustassa Georgiassa 1896 ja 1897., Kun hän oli töissä Kindell-Instituutti Sumpter, Etelä-Carolina, vuonna 1897 ja 1898, hän tapasi Albertus Bethune, jonka kanssa hän myöhemmin meni naimisiin ja sai pojan kanssa. Hänen omistautumisensa afroamerikkalaisten lasten kasvatukselle aiheutti kuitenkin ongelmia avioliiton kanssa, ja pari erosi lopulta.
vuonna 1904 Floridan itärannikon rautatien rakentaminen toi alueelle satoja afroamerikkalaisia etsimään töitä. Bethune näki, että näiden ihmisten elämän parantamiseksi tarvitaan koulutusta., Hän aloitti uransa opettajana tosissaan, kun hän vuokrasi kaksi-kerroksinen talo, Daytona Beach, Florida, ja alkoi vaikea tehtävä luoda koulu Afrikkalainen Amerikan tytöt. Siten aikakausi, jolloin useimmat Afrikkalainen Amerikan lapset saivat vähän tai ei lainkaan koulutusta, Daytona Kirjallisuuden ja Teollisuuden Koulu Koulutus Neekeri Tyttöä oli alkanut lokakuussa 1904, kuusi oppilasta (viisi tyttöä ja hänen oma poikansa). Varusteita ei ollut: pöydille käytettiin laatikoita, lyijykynien tilalle tuli puuhiiltä ja mustetta tuli murskatuista marjoista.,
ensi Bethune teki kaiken itse—opetus, hallinnolliset tehtävät, käsittely rahaa, ja pitää koulu puhdas. Hän etsi myös roskakatoksia tavaroista, joita koulu voisi entisöidä ja käyttää, kuten huonekaluista ja puunpaloista. Myöhemmin hän sai turvattua henkilökunnan, joista monet työskentelivät hänelle uskollisesti monta vuotta. Auttaakseen koulun laajentamisen maksamisessa Bethune ja hänen oppilaansa leipoivat piirakoita ja valmistivat jäätelöä myytäväksi läheisille rakennustyöntekijöille. Säännöllisten kurssiensa lisäksi Bethune järjesti luokkia tärpättityöntekijöiden lapsille., Näillä tavoilla hän tyydytti halunsa palvella lähetystyöntekijänä.
Daytonan koulun kasvaessa se tarvitsi lisää rahaa menestyäkseen. Bethune alkoi hakea lahjoituksia mistä tahansa. Vuonna 1912 hän kiinnostunut James M. Uhkapeli Procter & Gamble Company of Cincinnati, Ohio, joka osaltaan koulun ja puheenjohtajana toimi sen johtokunnan, kunnes hänen kuolemaansa. Vuonna 1923 Bethune ’ s school for girls yhdistyi Cookman Institute of Jacksonville, Florida, school for boys., Uusi koulu tuli tunnetuksi Bethune-Cookman Collegiate Instituutti, pian nimettiin Bethune-Cookman College. Bethune toimi yliopiston rehtorina eläkkeelle jäämiseensä saakka vuonna 1942. Hän pysyi yliopiston edunvalvojana elämänsä loppuun asti. Vuoteen 1955 mennessä Collegessa oli sadan oppilaan tiedekunta (opettajat ja hallintohenkilöstö) ja yli tuhannen oppilaan ilmoittautuminen.