KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
losartaanikaliumia
Angiotensiini II on voimakas vasokonstriktori, ensisijainen vasoaktiivisten hormoni reniini-angiotensiini systemand tärkeä osa patofysiologia verenpainetauti. Se myös stimuloi lisämunuaisen kuorikuoren aldosteronisekretionia., Losartaani ja sen pääasiallinen aktiivinen metaboliitti, estää verisuonia supistava andaldosterone-erittävä vaikutukset angiotensiini II valikoivasti estää sitovan angiotensiini II theAT1 reseptoreihin, joita on monissa kudoksissa (esim. verisuonten sileässä lihaksessa, lisämunuaisissa). Monissa kudoksissa on myös At2reptori, mutta sen ei tiedetä liittyvän kardiovaskulaariseen homeostaasiin.Losartaani ja sen pääasiallinen aktiivinen metaboliitti esiintyy jokin osittainen agonisti toimintaa AT1-reseptoriin,ja molemmilla on paljon suurempi affiniteetti (noin 1000-kertainen) AT1-reseptoriin kuin AT2-reseptoriin.,In vitro-sitoutumistutkimukset osoittavat, että losartaani on palautuva, kilpailukykyinen AT1-reseptorin estäjä. Teaktiivinen metaboliitti on painoltaan 10-40 kertaa losartaania voimakkaampi ja näyttää olevan palautuva, ei-kilpaileva AT1-reseptorin estäjä.
losartaani ja sen aktiivinen metaboliitti estää ACE: tä (kininaasi II-entsyymiä, joka muuntaa angiotensiini Ito angiotensiini II: ksi ja hajottaa bradykiniiniä), eivätkä ne sido tai estä muiden hormoni-reseptoreihin tai ionchannels tiedetään olevan tärkeitä kardiovaskulaarisen säätelyn kannalta.,
hydroklooritiatsidi
hydroklooritiatsidi on tiatsididiureetti. Tiatsidit vaikuttavat munuaisten putkimainen mekanismeja electrolytereabsorption suoraan lisäämällä natriumin ja kloridin erittymistä suunnilleen yhtä paljon.Välillisesti hydroklooritiatsidin diureettivaikutus vähentää plasman tilavuutta, mikä lisää inplasma reniiniaktiivisuutta, lisää aldosteronin eritystä, lisää sitä kautta virtsan kaliumin menetys, anddecreases seerumin kaliumia., Reniini-aldosteroni-linkki on angiotensiini II-välitteinen, socoadministration, joka sisältää angiotensiini II-reseptorin antagonisti on taipumus kääntää kalium tappio liittyvää näitä diureetit. Tiatsidien verenpainetta alentavan vaikutuksen mekanismia ei tunneta.
Farmakodynamiikkaa
losartaanikaliumia
Losartaani estää kompressorin angiotensiini II: n vaikutusta (sekä angiotensiini I) – infuusiota. Annos 100 mginhibits, että kompressorin vaikutus noin 85% huippu 25-40% esto kestävät 24 tuntia., Angiotensiini II: n negatiivisen palautteen poistuma kaksinkertaistaa plasman reniiniaktiivisuuden ja nostaa angiotensiini II: n pitoisuutta plasmassa hypertensiivisillä potilailla. Losartaani ei vaikuta bradykiniinivasteeseen, kun taas ACE-estäjät lisäävät bradykiniinin vastetta. Aldosteroniplasman pitoisuus laskee losartaanin annon jälkeen. Losartaanin onaldosteronin erityksen vaikutuksesta huolimatta havaittiin hyvin vähän vaikutusta seerumin kaliumpitoisuuteen.,
losartaanin vaikutus on selvästi havaittavissa viikon kuluessa, mutta joissakin tutkimuksissa maksimaalinen effectoccurred 3-6 viikkoa. Pitkäaikaisissa seurantatutkimuksissa (ilman plasebo-kontrollia) losartaanivaikutus säilyi jopa vuoden ajan. Losartaanin äkillisen vetäytymisen jälkeen ei ole ilmeistä rebound-vaikutusta. Losartaanilla hoidetuilla potilailla keskimääräinen sydämen syke ei olennaisesti muuttunut inkontrolloiduissa tutkimuksissa.,
Hydrochlorothiazide
After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.
Drug Interactions
Hydrochlorothiazide
Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.
Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.
Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,
Kortikosteroidit, ACTH, tai glycyrrhitsiini (löytyy lakritsi) – tehostettu elektrolyyttidepleetio, particularlyhypokalemia.
pressoriamiinit (esim, noradrenaliinin) – mahdolliset laski vastaus verenpainetta kohottavia amiinit, mutta notsufficient estä niiden käyttöä.
Farmakokinetiikka
losartaanikaliumia
Imeytyminen
suun kautta annettuna losartaani imeytyy hyvin ja käy läpi merkittävää ensimmäinen-passmetabolism. Losartaanin systeeminen hyötyosuus on noin 33%., Olosartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin keskimääräiset huippupitoisuudet saavutetaan 1 tunnissa ja 3-4 tunnissa. Vaikka losartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin maksimipitoisuudet ovat suunnilleen yhtä suuret, metaboliitin AUC (pinta-ala käyrän alla) on noin 4 kertaa suurempi kuin losartaanin. Ateria hidastaa olosartaanin imeytymistä ja pienentää sen Cmax-arvoa, mutta sillä on vain vähäisiä vaikutuksia losartaanin AUC-arvoon tai themetaboliitin AUC-arvoon (~10% lasku). Losartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka on lineaarinen 200 mg: n annokseen asti eikä muutu ajan myötä.,
Toimitus
jakautumistilavuus losartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin on noin 34 litraa and12 litraa, vastaavasti. Sekä losartaani että sen aktiivinen metaboliitti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin,pääasiassa albumiiniin, joissa on plasma-ilmainen jakeet 1,3% ja 0,2%, vastaavasti. Sitoutuminen plasman proteiineihin on tärkeää suositelluilla annoksilla saavutetulla pitoisuusalueella. Rotilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että klosartaani läpäisee veri-aivoesteen huonosti, jos lainkaan.,
metabolia
losartaani on oraalisesti aktiivinen aine, joka käy läpi merkittävän ensikierron metabolian bysytokromi P450-entsyymit. Se on muunnettu, osittain aktiivinen karboksyylihappometaboliitti, joka on vastuussa useimpien angiotensiini II-reseptorin antagonismi, joka seuraa losartaania hoito. Noin 14% suun kautta annetusta losartaaniannoksesta muuttuu aktiiviseksi metaboliitiksi. Aktiivikarboksyylihappometaboliitin lisäksi muodostuu useita inaktiivisia metaboliitteja., In vitro-tutkimukset osoittavat, että sytokromi P450 2C9 ja 3A4 osallistuvat losartaanin biotransformaatioon sen metaboliiteille.
Poistaminen
Yhteensä plasman puhdistuma losartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin on noin 600 mL/min 50 mL/min, vastaavasti, munuaispuhdistuma noin 75 mL/min ja 25 mL/min, vastaavasti. Losartaanin keskimääräinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja metaboliitin noin 6-9 tuntia. Suun kautta annetun losartaaniannoksen jälkeen noin 4% annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan ja noin 6% erittyy virtsaan aktiivisena metaboliittina., Sapen erittyminen edistää losartaanin ja itsmetaboliittien eliminaatiota. Oraalisen 14C-merkityn losartaanin jälkeen noin 35% radioaktiivisuudesta erittyy virtsaan ja noin 60% ulosteeseen. Laskimonsisäisen annos 14C-merkittyä losartaani, noin 45% radioactivityis virtsaan ja 50% ulosteeseen. Losartaani ja sen metaboliitti eivät kumuloidu plasmauponiin toistuvassa kerran päivässä tapahtuvassa annostelussa.
hydroklooritiatsidi
hydroklooritiatsidi ei metaboloidu, vaan eliminoituu nopeasti munuaisten kautta., Kun plasmapitoisuuksia on seurattu vähintään 24 tuntia, plasman puoliintumisajan on havaittu vaihtelevan 5, 6-14, 8 tunnin välillä. Vähintään 61 prosenttia oraalisesta annoksesta eliminoituu muuttumattomana 24 tunnin kuluessa.Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan mutta ei veri-aivoesteen ja erittyy äidinmaitoon.
erityisryhmät
Vanhusten Ja Sukupuolten
Losartaanin farmakokinetiikkaa on tutkittu iäkkäillä (65-75-vuotiaat) ja molemmilla sukupuolilla.Losartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuudet plasmassa ovat samanlaiset iäkkäillä ja nuorillahypertensiveillä., Losartaanin pitoisuus plasmassa oli noin kaksi kertaa suurempi naisten hypertensives asmale hypertensives-ryhmässä, mutta aktiivisen metaboliitin pitoisuudet olivat samanlaiset miehillä ja naisilla.
rotu
rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu .
Maksan Vajaatoiminta
Seuraavat suun kautta potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen alkoholipitoisuus maksakirroosi, plasmaconcentrations losartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin olivat vastaavasti 5 kertaa ja noin 1,7 kertaa thosein nuorille vapaaehtoisille miehille., Normaaleihin tutkimushenkilöihin verrattuna losartaanin kokonaispuhdistuma plasmasta oli maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 50% pienempi, ja oraalinen hyötyosuus oli noin kaksinkertainen. Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellun losartaaniannoksen pienentämistä ei voida antaa. Sen käyttöä tällaisille potilaille losartaanititrauksen keinona ei sen vuoksi suositella .,
Munuaisten Vajaatoiminta
Losartaania
oraalisen annon jälkeen pitoisuus plasmassa ja auc: n losartaanin ja sen aktiivisen metaboliitin areincreased mukaan 50-90% potilailla, joilla on lievä (kreatiniinipuhdistuma 50-74 mL/min) tai keskivaikea(kreatiniinipuhdistuma 30-49 mL/min) munuaisten vajaatoiminta. Tässä tutkimuksessa sekä losartaanin että sen aktiivisen metaboliitin munuaispuhdistuma pieneni 55-85% potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.Losartaania tai sen aktiivista metaboliittia ei voida poistaa hemodialyysillä.,
hydroklooritiatsidi
oraalisen annon jälkeen hydroklooritiatsidin AUC suurenee 70% ja kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan 700%. Tässä tutkimuksessa hydroklooritiatsidin munuaispuhdistuma pieneni 45% lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja 85% keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Käytä tavallista hoito-hoidon HYZAAR niin kauan kuin potilaan kreatiniinipuhdistuma on suurempi kuin 30 mL/min., HYZAARIN turvallisuutta ja tehoa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipitoisuutta alle 30 mL/min) sairastavien potilaiden hoidossa ei ole varmistettu .
Huumaava Interaktio
losartaanikaliumia
Ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia on todettu tutkimuksissa losartaanikaliumia withhydrochlorothiazide, digoksiini, varfariini, simetidiini ja fenobarbitaali. Rifampisiinin on kuitenkin todettu pienentävän losartaanin AUC-arvoa 30% ja sen aktiivisen metaboliitin AUC-arvoa 40%., Flukonatsoli, sytokromi P450 2C9: n aninhibitori, pienensi aktiivisen metaboliitin AUC-arvoa noin 40%, mutta pienensi losartaanin AUC-arvoa noin 70% toistuvien annosten jälkeen. Ketokonatsoli, ofP450 3A4: n estäjä, ei vaikuta losartaanin muuttumiseen aktiiviseksi metaboliitiksi laskimonsisäisen annostelun jälkeen.AUC-arvoa aktiivisen metaboliitin suun kautta losartaania ei vaikuttanut erytromysiini, aninhibitor P450 3A4, mutta losartaanin AUC kasvoi 30%.,
losartaanin ja P450 2C9: n estäjien samanaikaisen käytön farmakodynaamisia seurauksia ei ole tutkittu. Koehenkilöillä, jotka eivät metaboloi losartaania aktiiviseksi metaboliitiksi, on osoitettu olevan aspektinen, harvinainen sytokromi P450 2C9: n vika. Nämä tiedot viittaavat siihen, että muuntaminen losartaani itsactive metaboliitin välittyy pääasiassa P450 2C9 ja ei P450 3A4.,
Kliiniset Tutkimukset
Losartaania Yksinään
Vähentää Aivohalvauksen Riskiä
LIFE-tutkimus oli monikansallinen, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa comparinglosartan ja atenololi vuonna 9193 verenpainetautia potilaat, joilla on EKG-todettu vasemman kammion hypertrofia.Potilaat, joilla oli sydäninfarkti tai aivohalvaus kuuden kuukauden kuluessa ennen satunnaistamista, suljettiin pois.Potilaat satunnaistettiin saamaan kerran vuorokaudessa 50 mg losartaania tai 50 mg atenololia. Jos tavoiteverenpainetta(<140/90 mmHg) ei saavutettu, hydroklooritiatsidi (12.,5 mg) lisättiin ensin, ja tarvittaessa losartaanin tai atenololin annosta suurennettiin 100 mg: aan kerran vuorokaudessa. Jos tarpeen, otherantihypertensive hoitoja (esim, lisätä annosta hydrochlorothiazide hoito 25 mg: aan, tai lisäksi muuta diureetti hoito, kalsiuminestäjien, alfa-salpaajat, tai keskushermostoon vaikuttavia aineita, mutta ei ACEinhibitors, angiotensiini II-reseptorin salpaajia tai beetasalpaajia) lisättiin hoito tavoittaa tavoitteena verenpaine.,
pyrkimyksiä valvoa verenpaine, potilaiden sekä aseiden LIFE-tutkimuksessa olivat coadministeredhydrochlorothiazide suurin osa ajasta he olivat tutkimuslääkkeen (73.9% ja 72.4% päivää thelosartan ja atenololi aseita, vastaavasti).
satunnaistetuista potilaista 4963 (54%) oli naisia ja 533 (6%) mustia. Keski-ikä oli 67 ja 5704 (62%) ikä ≥65. Lähtötilanteessa 1195 (13%) oli diabetes, 1326 (14%) oli eristetty systolichypertension, 1469 (16%) oli sepelvaltimotauti, ja 728 (8%) oli aivoverenkierron sairaus.,Lähtötilanteen keskimääräinen verenpaine oli molemmissa hoitoryhmissä 174/98 mmHg. Seurannan keskimääräinen pituus oli 4,8 vuotta. Lopussa tutkimuksen tai viimeinen vierailu ennen ensisijainen päätetapahtuma, 77% konsernin treatedwith losartaania ja 73% konsernin käsitelty atenololi olivat silti ottaa tutkimuksen lääkitys. Ja patientsstill ottaen tutkimuksen lääkitys, tarkoittaa annokset losartaania ja atenololi olivat molemmat noin 80 mg/vrk, ja 15% oli ottaen atenololi tai losartaania monoterapiana, kun taas 77% saivat myös hydroklooritiatsidi(keskimääräinen annos 20 mg/päivä per ryhmä)., Alimmillaan mitattu verenpaineen lasku oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä, mutta verenpainetta ei mitattu mihinkään muuhun vuorokaudenaikaan. Tällä vuoden tutkimus tai viimeinen vierailu ennen ensisijainen päätetapahtuma, keskimääräinen veren paineet olivat 144.1/81.3 mmHgfor ryhmässä käsiteltiin losartaania ja 145.4/80.9 mmHg ryhmässä käsiteltiin atenololi .
ensisijainen päätetapahtuma oli ensimmäinen esiintyminen sydän-ja verisuoniperäinen kuolema, kuolemaan johtamaton aivohalvaus, tai nonfatalmyocardial sydäninfarkti., Potilaat, joilla on vähemmän kohtalokkaiden tapahtumien jäi oikeudenkäyntiä, niin että siellä oli myös anexamination ensimmäinen tapahtuma kunkin tyyppi, vaikka se ei ollut ensimmäinen tapahtuma (esim, aivohalvaus seuraavat aninitial sydäninfarkti olisi laskea analyysi aivohalvaus). Losartaanihoito resultedin 13%: lla (p=0.021) riski ensisijainen päätetapahtuma verrattuna atenololi-ryhmä; thisdifference oli ensisijaisesti seurausta vaikutusta kuolemaan johtavaan ja kuolemaan johtamaton aivohalvaus. Losartanreedisti aivohalvauksen riskiä 25% verrattuna atenololiin (p=0,001).,
Losartaania Kalium-Hydrochlorothiazide
3 kontrolloiduissa tutkimuksissa losartaanin ja hydroklooritiatsidin mukana yli 1300 potilasta arvioidaan theantihypertensive tehoa eri annokset losartaania (25, 50 ja 100 mg) ja concomitanthydrochlorothiazide (6.25, 12.5 ja 25 mg). Factorial-tutkimuksessa verrattiin 50/12, 5 mg: n oflosartaanin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmää sen aineosiin ja lumelääkkeeseen. Yhdistelmä oflosartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg johti noin lisäaine plasebo-adjustedsystolic/diastolinen vastausta (15.5/9.0 mmHg yhdistelmä verrattuna 8.,5/5.0 mmHg losartanalonille ja 7, 0 / 3, 0 mmHg pelkälle hydroklooritiatsidille). Toisessa tutkimuksessa tutkittiin annos-responserelationship eri annokset hydroklooritiatsidia (6.25, 12.5 ja 25 mg) tai lumelääkettä on backgroundof losartaania (50 mg) potilailla, joilla ei ole riittävästi hallinnassa (Diastolinen verenpaine Istuen 93-120 mmHg) losartaanilla (50 mg) yksinään., Kolmannessa tutkimuksessa tutkittiin annos-vaste-suhde rakenneuudistustoimenpiteiden toteuttamista annokset losartaania (25, 50 ja 100 mg) tai lumelääkettä taustalla hydroklooritiatsidin(25 mg) potilaille ei ole riittävästi hallinnassa (SiDBP 93-120 mmHg) hydroklooritiatsidin (25 mg)yksinään. Nämä tutkimukset osoittivat, lisätty verenpainetta alentava vaste vähintään (24 h annostuksen jälkeen) ofhydrochlorothiazide 12.5 tai 25 mg lisäsi losartaania 50 mg 5,5/3.5 ja 10.0/6.0 mmHg, vastaavasti.Samoin oli lisätty verenpainetta alentava vaste aallonpohjasta, kun losartaania 50 tai 100 mg wasadded, joilla hydroklooritiatsidihoito 25 mg 9.0/5.,5 ja 12,5/6,5 mmHg vastaavasti. Sykkeellä ei ollut merkittävää vaikutusta.
vasteessa ei ollut eroa miehillä ja naisilla eikä yli 65-vuotiailla tai alle 65-vuotiailla potilailla.
mustaihoisilla potilailla hydroklooritiatsidivaste oli suurempi kuin ei-mustaihoisilla potilailla ja pieni vaste losartaanille. Kokonaisvaste yhdistelmään oli samanlainen mustilla ja muilla kuin Mustapotilailla.,
Vaikea Verenpainetauti (SiDBP ≥110 MmHg)
– valmisteen turvallisuutta ja tehoa HYZAAR aloitushoitona vaikean hypertension (määritelty tarkoita SiDBP≥110 mmHg vahvistettu 2 eri kertaa pois kaikki verenpainelääkkeet) tutkittiin 6-weekdouble-blind, satunnaistetussa monikeskus-tutkimuksessa. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko losartaania andhydrochlorothiazide (50/12.5 mg kerran vuorokaudessa) tai losartaania (50 mg kerran vuorokaudessa) ja seurata verenpaine vastaus. Potilailla oli keskimäärin 2 viikon välein, jos niiden SiDBP ei saavuttaa tavoite(<90 mmHg)., Potilaat yhdistelmähoito oli keskimäärin päässä losartaania 50 mg/hydrochlorothiazide12.5 mg losartaania 50 mg/hydroklooritiatsidia 12,5 mg (sham titraus säilyttää sokea) tolosartan 100 mg/hydroklooritiatsidia 25 mg. Monoterapiaa saaville potilaille titrattiin losartaania 50 mg losartaania 100 mg: sta tarvittaessa losartaania 150 mg: aan. Ensisijainen päätetapahtuma oli vertailu 4 viikkoa ofpatients, joka saavuttaa tavoite diastolinen verenpaine (aallonpohjasta SiDBP <90 mmHg).
tutkimukseen otettiin 585 potilasta, joista 264 (45%) oli naisia, 124 (21%) mustia ja 21 (4%) ≥65-vuotiaita., Kokonaispopulaation keskimääräinen verenpaine lähtötilanteessa oli 171/113 mmHg. Keskimääräinen ikä oli 53 vuotta. Jälkeen 4 viikon hoidon jälkeen, keskimääräisen SiDBP oli 3,1 mmHg pienempi ja keskimääräinen SiSBP was5.6 mmHg pienempi ryhmä hoidettiin HYZAAR. Seurauksena, suurempi osuus potilaista onHYZAAR saavutti tavoitteen diastolinen verenpaine (17.6 prosenttia HYZAAR, 9,4% losartaania; p=0.006).Samanlainen suuntaus havaittiin, kun potilaat oli ryhmitelty sukupuolen, rodun tai iän (<, ≥ 65).,
sen Jälkeen, kun 6 viikon hoidon aikana enemmän potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitoa saavutettu tavoite diastolicblood paineita kuin ne, jotka saivat monoterapiana hoito (29.8% ja 12.5%).