Antiseptiset

ensimmäisen maailmansodan Aikana, Fleming Leonard Colebrook ja Sir Almroth Wright liittyi sodan ponnisteluja ja muutti käytännössä koko Rokotus Department of St Mary ’ s British sotilaallinen sairaala, Boulogne-sur-Mer. Palvelee väliaikaisena Luutnantti Kuninkaallisen Armeijan lääkintäjoukoissa, hän näki kuoleman monet sotilaat sepsis johtuvat tartunnan haavat. Antiseptiset aineet, joita käytettiin tuolloin tartunnan saaneiden haavojen hoitoon, hän totesi, usein pahensivat vammoja., Artikkeli julkaistiin lääketieteellisessä The Lancet-lehdessä vuonna 1917, hän kuvaili nerokas kokeilu, jossa hän pystyi suorittamaan seurauksena oman lasin puhallus taitoja, jossa hän selitti, miksi antiseptiset tappoivat enemmän sotilaita kuin infektio itse sodan aikana., Antiseptiset toiminut hyvin pinnalla, mutta syvät haavat yleensä suojaa anaerobiset bakteerit antiseptinen aine, ja antiseptiset näytti poistaa hyödyllisiä aineita tuotetaan, jotka protected potilaiden näissä tapauksissa vähintään yhtä hyvin kuin ne poistetaan bakteereja, ja ei tehnyt mitään poistaa bakteerit, jotka olivat ulottumattomissa. Wright vahvasti tuettu Flemingin havainnot, mutta siitä huolimatta tämä, useimmat armeijan lääkärit aikana sota jatkui käyttää antiseptiset jopa tapauksissa, joissa tämä pahensi potilaiden kunto.,

lysotsyymin löytyminen

St Maryn sairaalassa Fleming jatkoi tutkimuksiaan bakteeriviljelmistä ja antibakteerisista aineista. Hänen tutkimus tutkija tuolloin V. D. Allison muistutti, Fleming ei siisti tutkija ja yleensä odotettavissa epätavallinen bakteeri kasvaimet hänen kulttuuri-levyt. Fleming oli kiusaa Allison hänen ”liiallinen siisteys laboratoriossa,” ja Allison oikeutetusti johtuvan esimerkiksi untidiness koska menestys Flemingin kokeiluja, ja sanoi, ” hän oli ollut niin siistiä kuin hän ajatteli olin, hän ei olisi tehnyt hänen kaksi suuria löytöjä.,”

loppuvuodesta 1921 ollessaan ylläpitämässä agar-lautasia bakteereille hän havaitsi, että yksi levyistä oli saastunut ilmasta tulleista bakteereista. Kun hän lisäsi nenän limaa, hän huomasi liman estäneen bakteerien kasvua. Ympäröivän liman alue oli selvää, läpinäkyvä ympyrä (1 cm: n päässä lima), mikä osoittaa, että tappaminen vyöhyke bakteerit, jonka jälkeen lasimainen ja läpinäkyvä rengas, jonka jälkeen oli läpinäkymätön alue osoittaa normaali bakteerien kasvua. Seuraavassa testissä hän käytti suolaliuoksessa säilytettyjä bakteereja, joista muodostui keltainen suspensio., Kahden minuutin kuluttua tuoreen liman lisäämisestä keltainen suolaliuos muuttui täysin selväksi. Hän laajensi testejään kyynelillä,joita hänen työtoverinsa antoivat. Allison muisteli ja sanoi: ”seuraavat viisi tai kuusi viikkoa kyyneleemme olivat tämän poikkeuksellisen ilmiön lähde. Monet olivat sitruunoita, joita käytimme (sipulien epäonnistuttua) kyynelten virtaamiseen… Kysyntä meitä varten kyyneleet oli niin suuri, että laboratorion hoitaja olivat puristetaan palvelu, vastaanottaa hilut kunkin panos.,”

Hänen lisätestejä kanssa yskös -, rusto -, veri, siemenneste, munasarjojen kysta nestettä, mätä, ja muna valkoinen osoitti, että bakteereja tappava aine oli läsnä kaikki nämä. Hän kertoi, että hänen löytö, ennen kuin Lääketieteellinen Tutkimus Club joulukuussa ja ennen Royal Society seuraavana vuonna, mutta ei herättänyt kiinnostusta, koska Allison muisteli:

olin läsnä tässä kokouksessa, koska Fleming ’ s guest. Hänen paperi kuvataan hänen löytö otettiin vastaan ilman kysymyksiä ja ei keskustelua, mikä oli erittäin epätavallista ja osoitus siitä, että se pidettiin ole merkitystä., Seuraavana vuonna hän luki paperin aiheesta ennen Royal Society, Burlington House, Piccadilly, ja hän ja minä annoin osoitus työmme. Jälleen yhtä poikkeusta lukuun ottamatta siihen kiinnitettiin vain vähän huomiota tai huomiota.,

Raportointi 1. Toukokuuta 1922 kysymys Proceedings of the Royal Society B: Biologiset Tieteet otsikolla ”merkittävä bakteriolyyttinen elementti esiintyy kudoksissa ja eritteiden,” Fleming kirjoitti:

tässä tiedonannossa haluan kiinnittää huomiota aineen läsnä kudoksissa ja eritteiden kehon, joka pystyy nopeasti liuottamalla tietyt bakteerit. Koska tämä aine on ominaisuuksia, kuin happanee, minä olen kutsunut sitä ”Lysotsyymi,” ja tarkoitetaan sitä tällä nimellä koko viestintä., Lysotsyymi huomattiin ensimmäisen kerran joidenkin akuuttia coryzaa sairastavaa potilasta koskevien tutkimusten yhteydessä.

– Tämä oli ensimmäinen kirjattu löytö lysotsyymiä. Allisonin kanssa hän julkaisi samana vuonna lisätutkimuksia lysotsyymistä British Journal of Experimental Pathology-lehden lokakuun numerossa. Vaikka hän pystyi saamaan munanvalkuaisista suurempia määriä lysotsyymiä, entsyymi tehosi vain pieniin vaarattomien bakteerien määriin, eikä sillä siksi ollut juurikaan terapeuttista potentiaalia., Tämä osoittaa yhden suurimmista eroista patogeenisten ja vaarattomien bakteerien välillä. Kuvattu alkuperäisessä julkaisussa, ”kärsivän potilaan akuuttia nuhaa” tunnistettiin myöhemmin Fleming itse. Hänen tutkimus-kannettavan, joka on päivätty 21. marraskuuta 1921 osoitti, luonnos kulttuuri-levy, jossa on pieni huomautus: ”Staphyloid coccus A. F. nenä.”Hän myös tunnistaa bakteeri läsnä nenän limaa, kuten Micrococcus Lysodeikticus, jolloin lajin nimi (eli ”lysis indikaattori” sen alttius lysozymal toimintaa). Laji siirrettiin Micrococcus luteukseksi vuonna 1972., Tämän bakteerin” Fleming-kanta ” (NCTC2665) on muodostunut malliksi erilaisissa biologisissa tutkimuksissa. Merkitystä lysotsyymi ei ole tunnustettu, ja Fleming oli hyvin tietoinen tästä, hänen Presidentin osoite, Royal Society of Medicine kokouksessa 18. lokakuuta 1932, hän sanoi:

en valita, lysotsyymi, koska aihe tämä osoite kahdesta syystä, ensinnäkin siksi, että minulla on isällinen edun nimissä, ja toiseksi, koska sen merkitys yhteydessä luonnollinen immuniteetti ei näytä olevan yleisesti arvostettu.,

hänen Nobel lecture 11. joulukuuta 1945 hän lyhyesti mainitsi, lysotsyymi, sanomalla, ”Penisilliini oli ensimmäinen antibiootti satuin löytämään.”Se oli vain loppupuolella 20-luvulla, että todellinen merkitys Flemingin löytö immunologian oli ymmärtänyt, kuten lysotsyymi tuli ensimmäinen antimikrobinen proteiini huomasi, että ovat osa meidän luontainen immuniteetti.,

Löytö penisilliini

Yksi joskus löytää, mitä ei ole etsimässä. Kun heräsin aamulla 28. syyskuuta 1928, en ainakaan aikonut mullistaa kaikki lääketieteen löytämällä maailman ensimmäinen antibiootti, tai bakteerien tappaja. Mutta taisin tehdä juuri niin.,

— Alexander Fleming

Kokeilu

vuonna 1927, Fleming oli tutkimassa ominaisuuksia stafylokokit. Hänet tunnettiin jo aiemmista töistään, ja hänelle oli kehittynyt Maine nerokkaana tutkijana. Vuonna 1928, hän opiskeli vaihtelu Staphylococcus aureus kasvanut luonnollisissa kunnossa, kun työ Joseph Warwick Isompi, joka huomasi, että bakteeri voi kasvaa erilaisia tyyppejä (kannat). 3 päivänä syyskuuta 1928, Fleming palasi laboratorioonsa vietettyään loman perheensä Suffolk., Ennen lähtöä hänen loma, hän ympätty stafylokokit kulttuuri-levyt ja jätti heidät penkillä nurkassa hänen laboratoriossa. Hänen palata, Fleming huomasi, että yksi kulttuuri oli saastunut sieni, ja että pesäkkeet, staphylococcus välittömästi ympäröivän sieni oli tuhoutunut, kun taas muut stafylokokit siirtomaita kauempana olivat normaalit, tunnetusti huomautti, ”Että on hauskaa”. Fleming näytti saastunutta kulttuuria entiselle avustajalleen Merlin Prycelle, joka muistutti: ”näin löysit lysotsyymin.”Hän tunnisti homeen olevan peräisin Penicillium-suvusta., Hän epäili sen olevan P. chrysogenum, mutta kollega Charles J. La Touche tunnistanut sen P. rubrum. (Se korjattiin myöhemmin nimellä P. notatum ja hyväksyttiin virallisesti P. chrysogenumiksi; mutta lopulta vuonna 2011 se ratkaistiin nimellä P. rubens.)

laboratorio, jossa Fleming keksi ja testattu penisilliini on säilynyt Alexander Fleming Laboratory Museum St. Maryn Sairaalassa Paddingtonissa. Sienitartunnan lähde vahvistettiin vuonna 1966 la Touchen huoneesta, joka oli suoraan Flemingin alapuolella.,

Fleming kasvatti hometta puhtaassa viljelmässä ja havaitsi, että viljelmäliemessä oli antibakteerista ainetta. Hän tutki sen anti-bakteeri vaikutus monet organismit, ja huomannut, että se vaikuttaa bakteerit, kuten stafylokokit ja monet muut Gram-positiivisia taudinaiheuttajia, jotka aiheuttavat tulirokko, keuhkokuume, aivokalvontulehdus ja kurkkumätä, mutta ei lavantauti tai pikkulavantauti kuume, joka on aiheuttanut Gram-negatiiviset bakteerit, joista hän hakee parannuskeinoa aikaan. Se vaikutti myös Neisseria gonorrhoeae-bakteeriin, joka aiheuttaa gonorrheaa, vaikka tämä bakteeri on gramnegatiivinen., Muutaman kuukauden kutsuen sitä ”hometta mehu” tai ”estäjä”, hän antoi nimen penisilliini 7. Maaliskuuta 1929 antibakteerista ainetta, hometta.

vastaanotto ja julkaisu

Fleming esitteli löytönsä 13.helmikuuta 1929 ennen lääketieteen Tutkimuskerhoa. Hänen puheensa ”a medium for the isolation of Pfeiffer ’s bacillus” ei saanut erityistä huomiota tai kommenttia., Henry Dale, sitten Johtaja National Institute for Medical Research ja puheenjohtajana kokouksessa, paljon myöhemmin muisteli, että hän ei edes tunne mitään silmiinpistävää kannalta tärkeää Fleming ’ s speech. Fleming julkaisi löytönsä vuonna 1929 British Journal of Experimental Pathology-lehdessä, mutta artikkeliin ei kiinnitetty juurikaan huomiota. Hänen ongelmansa oli vaikeus tuottaa penisilliiniä suurina määrinä ja lisäksi pääyhdisteen eristäminen., Vaikka avulla Harold Raistrick ja hänen tiiminsä biokemistejä, London School of Hygiene ja Tropical Medicine, kemiallinen puhdistus oli turhaa. ”Tämän seurauksena penisilliini riutui pitkälti unohduksiin 1930-luvulla”, kuten Milton Wainwright kuvaili.

vielä vuonna 1936 penisilliiniä ei arvostettu. Kun Fleming puhui sen lääketieteellisestä merkityksestä toisessa kansainvälisessä mikrobiologian kongressissa Lontoossa, kukaan ei uskonut häntä., Kuten Allison, hänen toverinsa sekä Lääketieteellisen Tutkimuksen Seuran ja kansainvälisen kongressin kokouksessa, huomautti, että kaksi kertaa:

ehdotti mahdollinen arvo penisilliini hoitoon infektio mies. Jälleen oli täydellinen kiinnostuksen puute ja ei keskustelua. Fleming oli erittäin pettynyt,mutta pahempaa oli seurata. Hän luki paperin hänen työstään penisilliini kokouksessa Kansainvälisen Kongressin Mikrobiologia, johon osallistui kaikkea bacteriologists ympäri maailmaa., Hänen näkemyksilleen sen mahdollisesta tulevasta arvosta ihmisten tartuntojen ehkäisyssä ja hoidossa ei ollut kannatusta, ja keskustelu oli vähäistä. Fleming kantoi nämä pettymykset stoaalisesti, mutta ne eivät muuttaneet hänen näkemyksiään tai estäneet häntä jatkamasta penisilliinin tutkimista.

Vuonna 1941, British Medical Journal raportoi, että ” ei ilmeisesti ole pidetty mahdollisesti hyödyllisiä muusta näkökulmasta.,”

Puhdistus ja vakautus

Oxford, Ernst Boris Chain ja Edward Abraham oli opiskelu molekyylirakenne antibiootti. Abraham oli ensimmäinen, joka ehdotti penisilliinin oikeaa rakennetta. Pian sen jälkeen, kun joukkue julkisti ensimmäiset tulokset vuonna 1940, Fleming soitti Howard Florey, Ketju on osastopäällikkö, sanoa, että hän olisi vierailevat muutaman päivän sisällä. Kun Chain kuuli Flemingin tulevan, hän huomautti ” Hyvä Jumala! Luulin hänen kuolleen.,”

Norman Heatley ehdotti siirtää aktiivinen ainesosa penisilliini takaisin veteen muuttamalla sen happamuus. Tämä tuotti niin paljon lääkettä, että eläinkokeet voitiin aloittaa. Oxfordin joukkueessa oli paljon enemmän ihmisiä, ja yhdessä vaiheessa koko Sir William Dunn School of Pathology oli mukana sen tuotannossa. Sen jälkeen, kun joukkue oli kehittänyt menetelmän puhdistava penisilliiniä tehokas ensimmäinen vakaa muodossa vuonna 1940, useita kliinisiä tutkimuksia seurasi, ja heidän hämmästyttävä menestys innoitti joukkue kehittää menetelmiä massatuotannon ja massan jakautuminen vuonna 1945.,

Fleming oli vaatimaton noin hänen osa kehitystä penisilliini, kuvataan hänen mainetta ”Fleming Myytti” ja hän kehui Florey ja Chain muuttamassa laboratorio uteliaisuus käytännön lääke. Fleming oli ensimmäinen, joka löysi vaikuttavan aineen ominaisuudet, antaen hänelle etuoikeuden nimetä se: penisilliini. Hän myös piti, kasvoi, ja jaetaan alkuperäisen muotin kaksitoista vuotta, ja jatkui vuoteen 1940 yrittää saada apua kemisti, joka oli tarpeeksi taitoa tehdä penisilliini., Mutta Sir Henry Harris sanoi, että vuonna 1998: ”Ilman Fleming, ei Ketju, ilman Ketjua, ei Florey; ilman Florey, ei Heatley; ilman Heatley, ei penisilliini.”Penisilliinin löytyminen ja sen myöhempi kehittyminen reseptilääkkeeksi merkitsevät nykyaikaisten antibioottien alkua.

Lääketieteellinen käyttö ja massatuotannon

hänen ensimmäinen kliininen tutkimus, Fleming käsitelty hänen tutkimus tutkija Stuart Craddock, joka oli kehittynyt vakava infektio, nenän antrum (sinuiitti). Hoito aloitettiin 9. tammikuuta 1929, mutta ilman mitään vaikutusta., Se luultavasti johtui siitä, että infektio oli influenssa basilli (Haemophilus influenzae), bakteeri, jonka hän oli löytänyt unsusceptible penisilliinille. Fleming antoi joitakin alkuperäisiä penisilliininäytteitä kollegalleen-kirurgille Arthur Dickson Wrightille kliiniseen kokeeseen vuonna 1928. Vaikka Wrightin kerrotaan sanoneen, että se ”näytti toimivan tyydyttävästi”, sen erityisestä käytöstä ei ole merkintöjä. Sheffieldin kuninkaallisen Sairasosaston patologi ja Flemingin entinen oppilas Cecil George Paine oli ensimmäinen, joka käytti penisilliiniä menestyksekkäästi lääketieteelliseen hoitoon., Hän paransi yhden aikuisen ja kolmen lapsen silmätulehdukset (konjunktiviitti) 25.marraskuuta 1930.

Fleming hoiti menestyksekkäästi myös vaikeaa sidekalvontulehdusta vuonna 1932. Keith Bernard Rogers, joka oli liittynyt St Mary ’ s kuten lääketieteen opiskelija, vuonna 1929, oli kapteeni Lontoon Yliopiston kivääri joukkue ja oli aikeissa osallistua muun sairaalan kivääri ammunta kilpailu, kun hän kehitti sidekalvotulehdus. Fleming sovelsi penisilliiniään ja paransi Rogersin ennen kilpailua. Sanotaan, että ” penisilliini toimi ja ottelu voitettiin.,”Kertomus siitä, että” Keith oli todennäköisesti ensimmäinen potilas, jota hoidettiin kliinisesti penisilliinivoiteella”, ei kuitenkaan pidä enää paikkaansa, sillä Paine sai potilastiedot.

Siellä on suosittu väite, sekä suosittu ja tieteellisen kirjallisuuden että Fleming pitkälti luovuttu penisilliini toimi 1930-luvun alussa. Hänen tarkastelun André Maurois on Elämän Sir Alexander Fleming löysi Penisilliinin, William L. Kissick meni niin pitkälle sanoa, että ”Fleming oli hylätty penisilliini vuonna 1932…, Vaikka vastaanottaja monia kunnianosoituksia ja kirjoittanut paljon tieteellistä työtä, Sir Alexander Fleming ei näytä olevan ihanteellinen aihe elämäkerta.”Tämä on väärä tieto, sillä Fleming jatkoi penisilliinitutkimusta. Vielä vuonna 1939 Flemingin muistikirja osoittaa, että penisilliinin tuotantoa pyritään parantamaan eri medioiden avulla. Vuonna 1941 hän julkaisi menetelmän penisilliinin tehon arvioimiseksi., Kuin kemiallinen eristäminen ja puhdistus, Howard Florey ja Ernst Boris Chain klo Radcliffe Sairastuvalle Oxford otti research massa-tuottaa sitä, ja saavuttaa tukee World War II sotilaallisia hankkeita YHDYSVALTAIN ja Britannian hallitukset.

vuoden 1942 puoliväliin mennessä Oxfordin ryhmä valmisti puhdasta penisilliiniyhdistettä keltaisena jauheena. Elokuussa 1942, Harry Lambert (osakkuusyritys Flemingin veli Robert) oli otettu St Maryn Sairaalassa, koska hengenvaarallinen infektio hermoston (streptokokki aivokalvontulehdus)., Fleming hoiti häntä sulfonamideilla,mutta Lambertin tila heikkeni. Hän testasi antibioottiherkkyyden ja totesi penisilliininsä voivan tappaa bakteerit. Hän pyysi Floreya eristettyyn näytteeseen. Kun Florey lähetti epätäydellisesti puhdistetun näytteen, jonka Fleming antoi välittömästi Lambertin selkäydinkanavaan. Lambert osoitti paranemisen merkkejä heti seuraavana päivänä ja toipui täysin viikon sisällä. Fleming julkaisi kliinisen tapauksen Lancetissa vuonna 1943.,

tämän lääketieteellisen läpimurron jälkeen Allison ilmoitti Britannian terveysministeriölle penisilliinin tärkeydestä ja massatuotannon tarpeesta. Sodan Kaappi oli vakuuttunut hyödyllisyydestä, johon Sir Cecil Weir, Pääjohtaja Laitteet, kutsutaan kokouksen toimintatapa 28. syyskuuta 1942. Penisilliinikomitea perustettiin 5. huhtikuuta 1943. Komitea koostui Weir Puheenjohtajana, Fleming, Florey, Sir Percival Hartley, Allison ja edustajat lääkeyritysten jäseninä., Päätavoitteena oli tuottaa penisilliiniä nopeasti suurina määrinä yhdysvaltalaisten yritysten yhteistyöllä ja toimittaa lääke yksinomaan liittoutuneiden asevoimille. D-päivään mennessä vuonna 1944 oli tuotettu tarpeeksi penisilliiniä kaikkien liittoutuneiden joukkojen haavoittuneiden hoitoon.

antibioottiresistenssin

Fleming havaitsi myös hyvin varhain, että bakteereille kehittyi antibioottiresistenssi aina, kun käytettiin liian vähän penisilliiniä tai kun sitä käytettiin liian lyhyen ajan. Almroth Wright oli ennustanut antibioottiresistenssiä jo ennen kuin se huomattiin kokeissa. Fleming varoitti penisilliinin käytöstä monissa puheissaan ympäri maailmaa. Hän esitti 26 .kesäkuuta 1945 seuraavat varoittavat lausunnot: ”mikrobit koulutetaan vastustamaan penisilliiniä ja monet penisilliininopeat organismit kasvatetaan pois…, Tällaisissa tapauksissa ajattelematon ihminen leikkii penisilliini on moraalisesti vastuussa kuolemasta mies, joka lopulta sortuu infektio penisilliinille resistentit organismit. Toivon, että tämä paha voidaan torjua.”Hän varoitti, ettei käytä penisilliini, ellei siellä oli oikein diagnosoitu syy, jotta sitä voidaan käyttää, ja että jos se olisi käytetty, ei koskaan käyttää liian vähän, tai liian lyhyen ajan, koska nämä ovat olosuhteet, joissa bakteerien vastustuskykyä antibiooteille kehittyy.

vuonna 1942 oli kokeellisesti osoitettu, että S., aureus saattoi kehittää penisilliiniresistenssiä pitkäaikaisessa altistuksessa. Laatimalla mahdollisuus penisilliinille resistenssi kliinisissä olosuhteissa hänen Nobel Luento, Fleming sanoi:

saattaa tulla aika, kun penisilliini voi ostaa kuka tahansa kaupoissa. Sitten on vaara, että tietämätön mies saattaa helposti altistaa itsensä ja altistamalla mikrobinsa ei-tappaville määrille lääkettä tekevät niistä vastustuskykyisiä.

samoihin aikoihin raportoitiin ensimmäinen kliininen penisilliiniresistenssitapaus.