immunmodulatorer er medicin, der svækker kroppens immunsystem. Immunsystemet består af immunceller og de proteiner, som disse celler producerer. Disse celler og proteiner tjener til at forsvare kroppen mod skadelige bakterier, vira, svampe og andre udenlandske angribere. Aktivering af immunsystemet forårsager betændelse i vævene, hvor aktiveringen finder sted., (Betændelse er faktisk en vigtig mekanisme til at forsvare kroppen, der bruges af immunsystemet.) Normalt aktiveres immunsystemet kun, når kroppen udsættes for skadelige angribere. Hos patienter med Crohns sygdom og ulcerøs colitis aktiveres immunsystemet imidlertid unormalt og kronisk i fravær af nogen kendt invaderer. Immunmodulatorer reducerer vævsbetændelse ved at reducere populationen af immunceller og/eller ved at forstyrre deres produktion af proteiner, der fremmer immunaktivering og betændelse., Generelt opvejer fordelene ved at kontrollere moderat til svær ulcerøs colitis risikoen for infektion på grund af svækket immunitet. Eksempler på immunomodulators omfatter azathioprin (Imuran.), 6-mercaptopurin (6-MP, Purinethol), cyclosporin (Sandimmune), og methotrexat (Rheumatrex, Trexall).

Azathioprin (Imuran.), og 6-MP (Purinethol)

Azathioprin og 6-mercaptopurin (6-MP) er medicin, der svækker kroppens immunitet ved at reducere befolkningen i en klasse af immunsystemets celler, der kaldes lymfocytter. A 6athioprin og 6-MP er relateret kemisk., Specifikt omdannes a .athioprin til 6-MP inde i kroppen. I høje doser har disse to lægemidler været nyttige til forebyggelse af afvisning af transplanterede organer og til behandling af leukæmi. I lave doser er de blevet brugt i mange år til behandling af patienter med moderat til svær Crohns sygdom og ulcerøs colitis.

a .athioprin og 6-MP anerkendes i stigende grad af læger som værdifulde lægemidler til behandling af Crohns sygdom og ulcerøs colitis. 70% af patienterne med moderat til svær sygdom vil drage fordel af disse lægemidler., På grund af den langsomme begyndelse af virkningen og potentialet for bivirkninger anvendes imidlertid 6-MP og A .athioprin hovedsageligt i følgende situationer:

• patienter med ulcerøs colitis og Crohns sygdom, der ikke reagerer på kortikosteroider.
• patienter, der oplever uønskede kortikosteroidrelaterede bivirkninger.
• patienter, der er afhængige af kortikosteroider og ikke er i stand til at afbryde dem uden at udvikle tilbagefald.,

Når azathioprin og 6-MP er tilføjet til kortikosteroider til behandling af colitis ulcerosa patienter, som ikke reagerer på kortikosteroider alene, kan der være en forbedret respons eller mindre doser og kortere kurser af kortikosteroider kan være effektiv. Nogle patienter kan afbryde kortikosteroider helt uden at opleve tilbagefald. Evnen til at reducere kortikosteroid krav har fortjent 6-MP og azathioprin deres ry som “steroid-besparende” medicin.,

hos patienter med svær ulcerøs colitis, der lider af hyppige tilbagefald, er 5-ASA muligvis ikke tilstrækkelig, og mere potent a .athioprin og 6-MP vil være nødvendigt for at opretholde remissioner. I de doser, der anvendes til behandling af ulcerøs colitis og Crohns sygdom, er de langsigtede bivirkninger af a .athioprin og 6-MP mindre alvorlige end langvarige orale kortikosteroider eller gentagne kurser med orale kortikosteroider.

Hvad er bivirkningerne af 6-MP og A ?athioprin?,

bivirkninger af 6-MP og azathioprin omfatter øget sårbarhed for infektioner, betændelse i leveren (hepatitis) og bugspytkirtlen (pancreatitis), og knoglemarv toksicitet (interferere med dannelsen af celler, der cirkulerer i blodet).

målet med behandling med 6-MP og azathioprin er at svække kroppens immunsystem for at mindske intensiteten af betændelse i tarmen; men, svækker immunforsvaret og øger patientens sårbarhed over for infektioner., For eksempel, i en gruppe af patienter med svær Crohns sygdom reagerer til standard doser af azathioprin, at øge dosis af azathioprin bidraget til at kontrollere sygdommen, men to patienter udviklede cytomegalovirus (CMV) – infektion. CMV inficerer normalt personer med svækket immunsystem, såsom patienter med AIDS eller kræft, især hvis de får kemoterapi, hvilket yderligere svækker immunsystemet.

a .athioprin og 6-MP-induceret betændelse i leveren (hepatitis) og bugspytkirtel (pancreatitis) er sjældne., Pancreatitis typisk forårsager alvorlige mavesmerter og undertiden opkastning. Pankreatitis på grund af 6-MP eller A .athioprin forekommer hos en lille procentdel af patienterne, normalt i de første flere uger af behandlingen. Patienter, der udvikler pancreatitis, bør ikke modtage nogen af disse to lægemidler igen.

a .athioprin og 6-MP undertrykker også knoglemarven. Knoglemarven er hvor røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader er lavet., Faktisk er en lille reduktion i antallet af hvide blodlegemer under behandlingen ønskelig, da det indikerer, at dosen af 6-MP eller A .athioprin er høj nok til at have en virkning; imidlertid indikerer for lavt antal røde eller hvide blodlegemer knoglemarvstoksicitet. Derfor bør patienter på 6-MP og A .athioprin have periodiske blodtællinger (normalt hver anden uge oprindeligt og derefter hver 3.måned under vedligeholdelse) for at overvåge lægemidlets virkning på deres knoglemarv.

6-MP kan reducere sædtal hos mænd., Når partnerne til mandlige patienter på 6-MP bliver gravid, er der en højere forekomst af miskarrierer og vaginal blødning. Der er også åndedrætsbesvær hos den nyfødte. Derfor anbefales det, at når det er muligt, skal mandlige patienter stoppe 6-MP og A .athioprin i tre måneder, før de forsøger at blive gravid.

patienter på langvarig, højdosis a .athioprin for at forhindre afvisning af nyrerne efter nyretransplantation har en øget risiko for at udvikle lymfom, en ondartet sygdom i lymfeceller., Der er ingen beviser på nuværende tidspunkt, at langvarig brug af azathioprin og 6-MP i lave doser, der anvendes i IBD øger risikoen for lymfom, leukæmi eller andre cancerformer.

andre problemer i brugen af 6-MP

et problem med 6-MP og A .athioprin er deres langsomme indtræden af handling. Typisk er fuld fordel af disse lægemidler ikke realiseret i tre måneder eller længere. I løbet af denne tid skal kortikosteroider ofte opretholdes på høje niveauer for at kontrollere betændelse.

årsagen til denne langsomme begyndelse skyldes dels den måde, læger ordinerer 6-MP., Typisk startes 6-MP i en dosis på 50 mg dagligt. Blodtællingen kontrolleres derefter to uger senere. Hvis antallet af hvide blodlegemer (specifikt lymfocyttallet) ikke reduceres, øges dosis. Denne forsigtige, trinvise tilgang hjælper med at forhindre alvorlig knoglemarv og levertoksicitet, men også forsinkelser drager fordel af lægemidlet.

undersøgelser har vist, at det at give højere doser af 6-MP tidligt kan fremskynde fordelen ved 6-MP uden øget toksicitet hos de fleste patienter, men nogle patienter udvikler alvorlig knoglemarvstoksicitet. Derfor skal dosis på 6-MP individualiseres., Forskere mener nu, at en persons sårbarhed over for 6-MP toksicitet er genetisk nedarvet. Blodprøver kan udføres for at identificere de personer med øget sårbarhed over for 6-MP toksicitet. Hos disse personer kan lavere initialdoser anvendes. Blodprøver kan også udføres for at måle niveauerne af visse biprodukter fra 6-MP. Niveauerne af disse biprodukter i blodet hjælper lægerne hurtigere med at afgøre, om dosen på 6 MP er den rigtige for patienten.,

TPMT genetik og sikkerheden af azathioprin og 6-MP

Azathioprin er omdannet til 6-MP i kroppen, og 6-MP, så er delvist omdannet til andre kemiske stoffer af et enzym kaldet thiopurine methyltransferase (TPMT). Disse kemikalier fjernes derefter fra kroppen. Aktiviteten af TPMT, der bestemmer evnen til at omdanne 6-MP til andre kemikalier, bestemmes genetisk, og cirka 10% af befolkningen i USA har reduceret eller fraværende TPMT-aktivitet., Hos disse 10% af patienterne akkumuleres 6-MP og et andet beslægtet kemikalie (6-thioguanin eller 6-TG) og er giftige for knoglemarven, hvor blodceller produceres. Når de får normale doser a .athioprin eller 6-MP, kan disse patienter med nedsat eller fraværende TPMT-aktivitet således udvikle alvorligt lave antal hvide blodlegemer i længere perioder og udsætte dem for alvorlige livstruende infektioner.

Food and Drug Administration anbefaler nu, at læger kontrollerer TPMT-niveauer, inden behandlingen påbegyndes med A .athioprin eller 6-MP., Patienter, der viser sig at have gener forbundet med reduceret eller fraværende TPMT-aktivitet, behandles med alternative lægemidler eller ordineres væsentligt lavere end normale doser af 6-MP eller A .athioprin.

et ord med forsigtighed er dog i orden. At have normale TPMT-gener er ingen garanti mod A .athioprin eller 6-MP toksicitet. Sjældent kan en patient med normale TPMT-gener udvikle alvorlig toksicitet i knoglemarven og et lavt antal hvide blodlegemer, selv ved normale doser på 6-MP eller A .athioprin., Derudover kan der med normale niveauer af TPMT-aktivitet stadig forekomme levertoksicitet, en anden toksisk virkning af 6-MP. Derfor skal alle patienter, der tager 6-MP eller A .athioprin (uanset TPMT-genetik), overvåges nøje af en læge, der bestiller periodiske blodtællinger og leveren .ymtest, så længe medicinen er taget.

en anden advarsel: allopurinol (allyloprim), der anvendes til behandling af høje urinsyreniveauer og gigt, kan inducere knoglemarvstoksicitet, når de anvendes sammen med a .athioprin eller 6-MP. Dette sker, fordi allopurinol reducerer tmpt-aktivitet., Kombinationen af genetisk reduceret tmpt-aktivitet og yderligere reduktion af tmpt-aktivitet med allopurinol øger i høj grad risikoen for knoglemarvstoksicitet.,

6-MP metabolit niveauer

ud over at overvåge blodlegemer og levertal, læger også kan måle blodets indhold af kemikalier, der er dannet af 6-MP (6-MP metabolitter), som kan være nyttigt i flere situationer, såsom:

1. Hvis en patients sygdom er ikke reagerer på standard doser af 6-MP eller azathioprin og hans/hendes 6-MP blod metabolit niveauet er lavt, overholdelse skal kontrolleres, og hvis det er tilfredsstillende, af den dosis af 6-MP eller azathioprin kan være øget.,
2. hvis en patients sygdom ikke reagerer på behandlingen, og hans/hendes 6-MP blodmetabolitniveauer er meget lave, er det mest sandsynligt, at han/hun ikke tager sin medicin. Manglen på respons i dette tilfælde skyldes patientens manglende overholdelse.

hvor længe kan patienter fortsætte på 6-MP?

patienter er blevet opretholdt på 6-MP eller A .athioprin i årevis uden vigtige langsigtede bivirkninger. Deres læger bør dog nøje overvåge deres patienter på lang sigt 6-MP., Der er data, der tyder på, at patienter på langvarig vedligeholdelse med 6-MP eller A .athioprin billetpris bedre end dem, der stopper disse medikamenter. De, der stopper 6-MP eller A .athioprin, er mere tilbøjelige til at opleve tilbagefald, mere tilbøjelige til at have brug for kortikosteroider eller gennemgå operation.

Methotrexat

Methotrexat (Rheumatrex, Trexall) er en immunomodulator og anti-inflammatorisk medicin. Methotre .at er blevet brugt i mange år til behandling af svær reumatoid arthritis og psoriasis., Det har været nyttigt i behandling af patienter med moderat til svær Crohns sygdom, som enten ikke svarer til 6-MP og azathioprin eller er intolerante over for disse to medikamenter. Methotre .at kan også være effektivt hos patienter med moderat til svær ulcerøs colitis, som ikke reagerer på kortikosteroider eller 6-MP og A .athioprin. Det kan gives oralt eller ved ugentlige injektioner under huden eller i musklerne. Det absorberes mere pålideligt med injektionerne.,

en væsentlig komplikation af methotre .at er udviklingen af levercirrhose, når medicinen gives over en længere periode (år). Risikoen for leverskade er højere hos patienter, der også misbruger alkohol eller har morbid (alvorlig) fedme. Generelt, periodiske lever-biopsier anbefales til en patient, der har modtaget en kumulativ (total) methotrexat dosis på 1,5 gram og højere.andre bivirkninger af methotre .at inkluderer lavt antal hvide blodlegemer og betændelse i lungerne.

Methotre Methat bør ikke anvendes under graviditet.,

Cyclosporin

Cyclosporin (Sandimmune) er et potent immunosuppressive anvendes i forebyggelse af organafstødning efter transplantation, for eksempel, af leveren. Det har også været anvendt til behandling af patienter med svær colitis ulcerosa og Crohns sygdom. På grund af godkendelsen af infli .imab (Remicade) til behandling af svær Crohns sygdom, vil cyclosporin sandsynligvis primært blive brugt i svær ulcerøs colitis. Cyclosporin er nyttigt i fulminant ulcerøs colitis og hos alvorligt syge patienter, der ikke reagerer på systemiske kortikosteroider., Administreret intravenøst kan cyclosporin være meget effektiv til hurtigt at kontrollere svær colitis og undgå eller forsinke kirurgi.

cyclosporin er også tilgængelig som oral medicin, men tilbagefaldshastigheden med oral cyclosporin er høj. Derfor synes cyclosporin mest nyttigt, når det administreres intravenøst i akutte situationer.

bivirkninger af cyclosporin inkluderer højt blodtryk, nedsat nyrefunktion og prikkende fornemmelser i ekstremiteterne. Mere alvorlige bivirkninger omfatter anafylaktisk shock og anfald.,

Infliximab (Remicade)

Infliximab (Remicade) er et antistof, der lægger sig til et protein kaldet tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). TNF-alpha er et af de proteiner, der produceres af immunceller under aktivering af immunsystemet. TNF-alpha stimulerer på sin side andre celler i immunsystemet til at producere og frigive andre proteiner, der fremmer betændelse. Ved Crohns sygdom og ved ulcerøs colitis er der fortsat produktion af TNF-alfa som en del af immunaktiveringen., Infli .imab blokerer ved at binde sig til TNF-alpha dets aktivitet og reducerer dermed betændelsen.

Infli .imab, et antistof mod TNF-alfa, produceres af immunsystemet hos mus, efter at musene er injiceret med human TNF-alpha. Muse-antistoffet ændres derefter for at få det til at ligne et humant antistof, og dette modificerede antistof er infli .imab. Sådanne modifikationer er nødvendige for at mindske sandsynligheden for allergiske reaktioner, når antistoffet administreres til mennesker. Infli .imab gives ved intravenøs infusion over to timer., Patienterne overvåges under hele infusionen for bivirkninger.

Infliximab har været anvendt i mange år til behandling af moderat til svær Crohns sygdom, der var ikke reagerer på kortikosteroider eller immuno-modulatorer. Hos Crohns sygdomspatienter oplevede et flertal forbedring af deres sygdom efter en infusion af infli .imab. Nogle patienter bemærkede forbedring af symptomer inden for få dage efter infusionen. De fleste patienter oplevede forbedring inden for to uger. Hos patienter, der reagerer på infli .imab, kan forbedringerne i symptomer være dramatiske., Derudover kan der være imponerende hurtig heling af mavesår og betændelse i tarmene efter kun en infusion.

kun i løbet af de sidste par år er infli .imab også blevet brugt til behandling af svære UCs. I en undersøgelse af over 700 patienter med moderat til svær UC, for eksempel, infliximab blev fundet at være mere effektiv end placebo i at fremkalde og opretholde forladelse.

Infliximab er typisk givet til at inducere remission i tre doser – på tidspunkt nul, og derefter to uger og fire uger senere. Efter remission er opnået, vedligeholdelsesdoser kan gives hver anden måned.,

bivirkninger af infli .imab

Infli .imab tolereres generelt godt. Der har været sjældne rapporter om bivirkninger under infusioner, herunder brystsmerter, åndenød og kvalme. Disse virkninger forsvinder normalt spontant inden for få minutter, hvis infusionen stoppes. Andre almindeligt rapporterede bivirkninger omfatter hovedpine og øvre luftvejsinfektion.

Infli .imab, som immunmodulatorer, øger risikoen for infektion. Der er rapporteret et tilfælde af salmonella colitis og flere tilfælde af lungebetændelse ved brug af infli .imab., Der er også rapporteret tilfælde af tuberkulose (TB) efter brug af infli .imab.da infli .imab delvis er et museprotein, kan det fremkalde en immunreaktion, når det gives til mennesker, især ved gentagne infusioner. Ud over de bivirkninger, der opstår, mens infusionen gives, kan patienter også udvikle en “forsinket allergisk reaktion”, der opstår 7-10 dage efter modtagelse af infli .imab. Denne type reaktion kan forårsage influen .alignende symptomer med feber, ledsmerter og hævelse og forværring af Crohns sygdomssymptomer., Det kan være alvorligt, og hvis det sker, skal en læge kontaktes. Paradoksalt nok er de patienter, der har hyppigere infusioner af Remicade, mindre tilbøjelige til at udvikle denne type forsinket reaktion sammenlignet med de patienter, der modtager infusioner adskilt med lange intervaller (6-12 måneder).

Der er nogle rapporter om forværring af hjertesygdomme hos patienter, der har modtaget Remicade. Infli .imabs præcise mekanisme og rolle i udviklingen af denne bivirkning er uklar., Som en forholdsregel bør personer med hjertesygdomme informere Deres læge om denne tilstand, inden de får infli .imab.

der har været sjældne rapporter om nerveskader såsom optisk neuritis (betændelse i nerven i øjet) og motorisk neuropati (skade på nerverne, der styrer musklerne).

der har også været sjældne rapporter om patienter, der udvikler viral colitis (cytomegalovirus og herpes simple.virus), mens de har på immunsuppressive lægemidler. Disse virale infektioner kan efterligne en opblussen af ulcerøs colitis og fejlagtigt foreslå modstand mod terapi., Inden dosis øges eller ændres medikamentet, der bruges til behandling af ulcerøs colitis, skal patienter have en grundig evaluering inklusive fleksibel sigmoidoskopi eller begrænset koloskopi med biopsier for at hjælpe med at stille diagnosen viral colitis.

Forholdsregler med infliximab

Infliximab kan forværre og forårsage spredning af en eksisterende infektion. Derfor bør det ikke gives til patienter med lungebetændelse, urinvejsinfektion eller abscess (lokaliseret samling af pus).

det anbefales nu, at patienter testes for TB, inden de får infli .imab., Patienter, der tidligere havde tuberkulose, skal informere Deres læge om dette, før de får infli .imab.

Infli .imab kan forårsage spredning af kræftceller; derfor bør det ikke gives til patienter med kræft.

virkningerne af infli .imab på fosteret er ikke kendt, selvom litteraturen antyder, at denne medicin er sikker for kvinder at fortsætte indtil uge 32 af graviditeten. På det tidspunkt øges risikoen for eksponering af fosteret for denne medicin ved placentaoverførsel., Infli .imab er opført som et graviditetskategori B-lægemiddel af FDA (hvilket betyder, at der ikke har været dokumenteret human toksicitet).

Fordi infliximab er dels en mus protein, nogle patienter kan udvikle antistoffer mod infliximab med gentagne infusioner. Udviklingen af disse antistoffer kan nedsætte lægemidlets effektivitet. Chancerne for at udvikle disse antistoffer kan reduceres ved samtidig brug af 6-MP og kortikosteroider., Der er igangværende undersøgelser med patienter, der har mistet deres første respons på infli .imab for at bestemme, om måling af antistoftitere vil være nyttige til at vejlede yderligere behandling. Resultaterne af disse undersøgelser er endnu ikke tilgængelige.selvom infli .imab repræsenterer en spændende ny klasse af medicin i kampen mod Crohns sygdom og ulcerøs colitis, er forsigtighed berettiget på grund af potentielt alvorlige bivirkninger. Læger bruger infli .imab i moderat til svær ulcerøs colitis, der ikke reagerer på andre lægemidler.,

andre biologiske behandlinger under udvikling

Adalimumab

Adalimumab er et anti-TNF-lægemiddel, der ligner infli .imab. Det reducerer inflammation ved at blokere tumornekrosefaktor (TNF-alfa). I modsætning til infli .imab er adalimumab et fuldt humaniseret anti-TNF-antistof, der ikke indeholder museprotein, og kan derfor forårsage mindre af en immunreaktion. Adalimumab er subkutant (under huden) i stedet for intravenøst som i tilfælde af infliximab.,reumatologer har brugt adalimumab til behandling af inflammation i leddene hos patienter med reumatoid arthritis, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis. Det blev også godkendt af FDA i 2007 til behandling af moderat til alvorligt aktiv Crohns sygdom. Selvom det ikke formelt er godkendt af FDA til behandling af ulcerøs colitis, har nogle få undersøgelser vist, at det har en vis effektivitet til behandling af patienter med ulcerøs colitis, der er ildfaste mod eller har mistet deres respons på infli .imab., Mere information vil blive påkrævet, før du anbefaler dette som en standardterapi.

Visilizumab (anti-CD3-antistof)

Visilizumab er et humaniseret antistof, der specifikt binder sig til humant CD3 udtrykke T-celler, der hæmmer aktiviteten af celler. (CD3, der udtrykker T-celler, er en del af immunsystemet og ser ud til at spille en vigtig rolle i fremme af betændelse i ulcerøs colitis.). I en åben fase 1-undersøgelse, der evaluerede sikkerheden og tolerabiliteten af denne medicin, modtog 32 forsøgspersoner visili .umab., Resultaterne viste, at 84% af disse patienter opnåede en klinisk respons på dag 30, 41% opnåede klinisk remission og 44% opnåede endoskopisk remission. De vigtigste bivirkninger var nedsatte CD4-tællinger og cytokinfrigivelsessyndromer (influen .alignende symptomer osv.), selvom der ikke var nogen alvorlige infektioner. Indledende data virker lovende, selvom der skal læres mere om denne medicin, før den kan bruges rutinemæssigt. Denne medicin er endnu ikke godkendt af FDA til behandling af ulcerøs colitis.,

alfa-4 integrin blokade

alfa-4 integriner på overfladen af celler i immunsystemet hjælper cellerne med at forlade blodet og rejse ind i vævene, hvor de fremmer inflammation. Antistoffer mod disse integriner er blevet udviklet for at dæmpe den inflammatoriske respons. Natali .umab er et sådant middel, og i små undersøgelser hos patienter med colitis ulcerosa har vist sig at have en vis effekt i fører til klinisk remission., Et andet mere gut-selektivt humaniseret antistof (MLN02) er blevet evalueret i multicenterforsøg og har også vist sig at føre til klinisk og endoskopisk remission hos flere patienter end placebo. Flere undersøgelser skal udføres for at evaluere langsigtet effektivitet og bivirkninger af disse lægemidler. Denne medicin er endnu ikke godkendt af FDA til behandling af ulcerøs colitis.