Abstrakt

Infiltrativ hjerte sygdomme er forårsaget af en heterogen gruppe af sygdomme, amyloidose og sarkoidose er de to hyppigste årsager til blodprop i infiltration, som er forskellige i kliniske og biologiske resultatet og behandling spørgsmål. Tilstedeværelsen af høje niveauer af angiotensin-konverterende en .ym (ACE) hos en patient med infiltrativ hjertesygdom kan øge mistanken om sarkoidose., Ikke desto mindre er der ingen omtale om øgede ACE-niveauer i ekstracerebral primær systemisk amyloidose tilgængelig. Vi præsenterer to tilfælde af primær systemisk amyloidose, som er hjerteinddragelse og forhøjede ACE-niveauer.

1. Indledning

Restriktive hjerte-karsygdomme (RCMs) udgør en heterogen gruppe af hjertemusklen tilstande karakteriseret ved en øget stivhed af myokardiet, der forårsager en reduktion af ventrikulær fyldning og cardiac output., Størstedelen af restriktive kardiomyopatier er sekundære til en systemisk lidelse, såsom amyloidose, sarkoidose, sklerodermi, hæmokromatose, eosinofil hjertesygdom, malignitetsinfiltration eller som et resultat af strålebehandling .

symptomerne på hjertesvigt er dyspnø og lav træningstolerance. I den fysiske undersøgelse kan ben-ødemer, ascites, hepatomegali og øget centralt venetryk være til stede.

ændringerne i elektrokardiogram er ofte uspecifikke., Diastolisk dysfunktion med bevaret systolisk funktion er ofte den eneste ekkokardiografiske abnormitet, der kan bemærkes. Restriktiv kardiomyopati diagnosticeres baseret på medicinsk historie, fysisk undersøgelse og test, såsom blodprøver, elektrokardiogram, røntgenbillede af brystet, ekkokardiografi og magnetisk resonansafbildning., Selv om der er nogle typiske billeddannende egenskaber af de forskellige forhold, der kan påvirke fyldning af hjertet under det generiske klassifikation af restriktive hjerte-karsygdomme, billeddiagnostiske fund er ofte uspecifikke og hver tilstand har et spektrum af kardiale manifestationer fra en meget tidlig inddragelse med mild og subklinisk sygdom til en meget alvorlig udseende med store patologiske fund. Ekkokardiografi er en multimodalitet billeddannelsesteknik, der, når den anvendes hensigtsmæssigt og fagligt i sin fulde kapacitet, muliggør den omfattende beskrivelse af hjerteinddragelse., Yderligere billeddannelsesteknikker skal tilpasses den opfattede kliniske mistanke: i de fleste tilfælde udføres hjertemagnetisk resonansafbildning for at bekræfte og beskrive kardiomyopatier. I sjældne tilfælde kræver den endelige diagnose af etiologien invasiv endomyokardiel biopsi på grund af den nylige udvikling i billeddannelsesteknikker og ekstrakardiale vævsbiopsier .

høje niveauer af plasmatisk angiotensin-konverterende en .ym (ACE) i nærvær af en RCM antyder eksistensen af underliggende sarkoidose ., Imidlertid forekommer stigninger i plasma ACE ikke kun i denne sygdom, men også i andre granulomatøse sygdomme som tuberkulose, granulomatøs hepatitis, spedalskhed, silikose og asbestose og endda hos raske personer.

Vi indberetter to patienter med rkdm fører med sig, i hvem høje niveauer af plasma-ES var til stede; den endelige diagnose i begge tilfælde var hjerte-amyloidose som en klinisk manifestation af primær systemisk amyloidose, der er forbundet med overproduktion af immunglobulin lette kæder.

2., Sag 1

en 57 år gammel kvinde blev evalueret på grund af en iskæmisk brystsmerter forbundet med venstre ventrikulær hypertrofi med asymmetrisk tykkelse og diastolisk dysfunktion, der tyder på infiltrativ kardiomyopati. Patienten led af hypertension i 27 år siden hendes anden graviditet og fra primær hypothyroidisme på grund af Hashimotos thyroiditis, og hun blev diagnosticeret med hypertensive kardiomyopati for to år siden. Hun blev ordineret, furosemid, aspirin, atorvastatin, enalapril, atenolol, og levothyroxin., Fysisk undersøgelse var normal bortset fra tilstedeværelsen af raler i både lunge basale segmenter og bilateralt malleolært ødem.

alle komplementære undersøgelser var normale, inklusive hæmogram, koagulation, jernmetabolisme og nyre -, lever-og skjoldbruskkirtelfunktioner. Tumormarkører, serologi for antineutrofil cytoplasmatisk antistof (ANCA), antinuclear antistof (ANA), reumatoid faktor (RF), β2 mikroglobulin og erythrocytsedimenteringshastighed (ESR) var også normale. Niveauer af B-natriuretisk peptid og ACE blev forhøjet, den anden med en værdi på 112 IE / L., Serumproteinogram og proteinimmunoglobuliner var normale, men monoklonalt IgG band-bånd blev påvist ved immunfikseringselektroforese. Niveauer af kappa-lambda lette kæder i urinen blev forhøjet (: 124 mg/l, k: 137,5 mg/l). Proteinuri på 2.500 mg pr.

elektrokardiogram registreret nedsat complexrs kompleks spænding. Røntgenbillede af brystet viste kardiomegali og milde bilaterale pleurale effusioner. Ekkokardiografi demonstrerede alvorlig og asymmetrisk venstre ventrikulær hypertrofi, hvilket var mere tydeligt i apikale, bageste og forreste segmenter., Ejektionsfraktion var normal såvel som myocardiale hastighedsgradienter, ventiler og kontraktilitetsfunktion.

der blev udført en hjertemagnetisk resonansundersøgelse, der viste hypertrofi i venstre ventrikel og fortykkelse af det interatriale septum og den frie væg i højre atrium. Efter gadolinium administration blev observeret, en diffus, forsinket, og svag forbedring involverer alle fire kamre, overvejende subendocardial områder, fund, som er tydeligt korreleret med en infiltrativ proces, og meget tyder på hjerte-amyloidose (Figur 1)., An abdominal sonography showed bilateral kidney enlargement with an adequate corticomedullar differentiation.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) Cardiac MRI shows diffuse infiltration with endomyocardial fibrosis including interatrial septum. Pericardial and pleural effusions demonstrate heart failure., (B) diffust og globalt mønster af sen gadoliniumforbedring, der matcher fordelingen af amyloid på histologi (afslutter også forbedring ved interaurikulær septum).

den etiologiske diagnose blev opnået ved nyrebiopsi. Histopatologisk undersøgelse afslørede amyloidaflejringer ved Congo rødfarvning og visning under polariseret lys en markant æblegrøn dobbeltbrydning. Tamm-Horsfall proteiner var til stede i tubuli. Lambda var høj positiv ved immunkemi, men AA amyloid og Kappa var negative i undersøgelsen.,

den endelige diagnose var primær systemisk amyloidose (AL) med hjerte-og nyreinddragelse.

Ved første behandling, hun var inkluderet i autolog stamcelle transplantation (ASCT) program, men det var ikke muligt på grund af nonmobilization for hæmatopoietiske stamceller (HSC) efter plerixafor, så hun modtaget behandling med melphalan, der er forbundet til kortikosteroider behandling. På grund af komplikationer under udviklingen led hun et iskæmisk slagtilfælde i cerebral mediumarterie uden neurologiske underskud efter opløsning., På trods af behandling, hun udviklet en nefrotisk syndrom med normal nyrefunktion, og på grund af en progressiv stigning af proteinuri, melphalan blev erstattet af bortezomib efter den syvende kemoterapi cyklus. Om hjerteinddragelse blev en systolisk og en alvorlig diastolisk progressiv dysfunktion vist ved ekkokardiografi et år senere.

3. Sag 2

en 64-årig mand blev evalueret på grund af et hjerteslag. Restriktiv kardiomyopati og interstitiel pneumopati blev opdaget som tilfældige fund i undersøgelsen. Han havde været asymptomatisk før slagtilfælde., Patienten led af hyperlipidæmi. Han røg tyve cigaretter om dagen og drak alkohol lejlighedsvis. Hans medicin omfattede omepra .ol og atorvastatin. Han havde ingen kendte allergier over for medicin. Den fysiske undersøgelse afslørede kun få raler i lungerne basale segmenter gennem pulmonal auskultation.

i de komplementære undersøgelser fandt vi en let hypoproteinæmi, en kendt hypercholesterolæmi og høje niveauer af ACE (83 UI/L, normalt indtil 55 UI/L)., Resten af serum undersøgelser var normale, herunder hæmogram, nyre, lever og skjoldbruskkirtlen funktioner, protein immunoglobuliner, lette kæder i serum kappa-lambda, beta2-mikroglobulin, antinukleare antistoffer, og blodsænkning (ESR). Langvarige inkubationsblodkulturer blev lavet ligesom HIV, HBV, HCV, Brucella og syfilis serologi.

Der var forhøjede niveauer af immunglobulin lette kæder i urinen, især lambda lette kæder (2,8 mg/dL, normal, indtil 0.39 mg/dL)., Røntgenbillede af brystet viste et bilateralt interstitielt infiltrat med Kerley-B-linjer og en vis grad af prækapillær pulmonal hypertension. Dette interstitielle mønster blev bekræftet på en Thora.høj opløsning computertomografi, der foreslog type III sarkoidose eller systemisk amyloidose som de fleste plausible diagnoser. Ekkokardiografi afslørede venstre ventrikel hypertrofi med en normal ejektionsfraktion. Hjertemagnetisk resonansbilleddannelse viste et restriktivt mønster med diffus infiltrativ kardiomyopati udtrykt ved stor vægtykkelse af begge ventrikler med en overvejende subendokardial fordeling.,

da der var mistanke om en systemisk infiltrativ sygdom, blev der taget en abdominal subkutan flad biopsi, idet den var normal. Derefter besluttede vi at tage en bronkial biopsi gennem en bronkoskopi med bronchoalveolar lavage, der var plettet, og dyrkes for at udelukke Pneumocystis jirovecii og mykobakterielle infektioner. Den patologiske undersøgelse identificerede ekstracellulære amyloidaflejringer ved Congo rødfarvning og visning under polariseret lys, hvor amyloidaflejringer producerer en markant æblegrøn dobbeltbrydning (figur 2)., Bestemmelsen af para-aminosalicylsyre (PAS) og AA-amyloid i prøven var negativ. Så diagnosen var systemisk AL amyloidose.

der blev udført en ASCT, tidligere konditionering med melphalan (140 mg / m2 i to doser en dag), det var ikke effektivt nok (vedvarende forhøjede niveauer af lette immunoglobulinkæder i urinen). Patienten led en kongestiv hjertesvigt (CHF) og en let mucositis som bivirkninger, som blev løst med farmakologisk behandling.

derefter blev det efterfulgt af behandling med borte .omib og prednison uden melphalan., Patienten har modtaget seks cyklusser af denne behandling, hvilket opnår fuldstændig respons med forsvinden af immunoglobulinlyskæder i urinen. Under disse cyklusser har patienten lidt flere episoder af CHF, højre overvejende, som er blevet behandlet med furosemid. Faktisk vurderes muligheden for en hjertetransplantation på grund af infiltrativ kardiomyopati med symptomatisk CHF.

4., Diskussion

vores to patienter præsenterede en mistænkt systemisk infiltrativ sygdom, der påvirker hjertet med tegn, symptomer og resultater af test, der er kompatible med både amyloidose og sarkoidose. I det første tilfælde LED patienten af iskæmisk brystsmerter med et hypertrofisk venstre ventrikel i ekkokardiografi, og vi opdagede et nefrotisk syndrom i de udførte tests. I det andet tilfælde var patienten asymptomatisk, men havde et mønster af en interstitiel lungesygdom i røntgenbillede af brystet og hypertrofisk venstre ventrikel i ekkokardiografi som tilfældige fund., Begge havde forhøjede niveauer af serum ACE, som var kompatible med sarkoidose, men i begge forhøjede niveauer af immunoglobulin blev der fundet lette kæder i urinen, som blev udført til AL-amyloidose-mistanken. Den endelige diagnose af begge tilfælde krævede ekstrakardiale vævsbiopsier (nyrebiopsi i tilfælde 1 og bronchial biopsi i tilfælde 2), hvilket resulterede i den endelige diagnose af AL-amyloidose.

RCM har ikke ensartet accepterede diagnostiske kriterier. I modsætning til andre kardiomyopatier er RCM en funktionel klassificering., De klassiske anatomiske træk ved RCM er lille venstre ventrikel med markant atrial dilatation og normal systolisk funktion. De patofysiologiske egenskaber er dem med øget ventrikulær fyldning og tryk med et dip-og-plateau mønster i tidlige diastoliske trykspor . RCMs diagnosticeres baseret på medicinsk historie, fysisk undersøgelse, blodprøve, elektrokardiogram, røntgenbillede af brystet, ekkokardiografi og hjertemagnetisk resonansbilleddannelse., Disse to sidste komplementære undersøgelser og ekstrakardiale vævsbiopsier er normalt nok til at diagnosticere RCM ‘ s ætiologi, så invasiv endomyokardial biopsi udføres sjældent.

amyloidose henviser til en række sygdomme, hvor et unormalt, uopløseligt, ekstracellulært proteinmateriale (kaldet amyloid) deponeres i organer og væv. Dette fører til dysfunktion af organet, hvor det er placeret. Der er forskellige former for amyloidose., Den primære systemiske amyloidose (AL) fremstilles ved deponering af immunoglobulin-lette kæder (kappa-lambda) afledt af en monoklonal lidelse af immuncellefunktion. Det kan påvirke alle former for væv, undtagen centralnervesystemet. Det hyppigst ramte organ er nyrerne, der præsenteres hos de fleste patienter som et nefrotisk syndrom (som i vores tilfælde nummer 1). Det andet beskadigede organ i frekvens er hjertet, og dette kan forekomme hos 90% af patienterne med AL-amyloidose. Det udtrykkes som en RCM, der er langt den mest almindelige årsag til RCM ., Den sekundære reaktive systemiske amyloidose (AA-amyloidose) fremstilles ved deponering af et akut faseprotein fremstillet i leveren ved kroniske inflammatoriske sygdomme. I denne form for amyloidose er hjerteinddragelsen sjælden, hvilket forårsager mindre strukturel og funktionel svækkelse end AL-amyloidose. Amyloid-Pep-peptid (A)) findes i al .heimers sygdom hjernelæsioner, der forårsager en cerebral amyloid angiopati. Det er en lokaliseret amyloidoseform (Aß amyloidose), så det påvirker ikke hjertet.

sarkoidose er en multisystemisk granulomatøs inflammatorisk sygdom af ukendt ætiologi., Sarcoid granulomer forekommer oftest i lungerne og lymfeknuderne, men næsten ethvert organ kan påvirkes. Hyppige indledende symptomer er hoste, træthed, nattesved og vægttab, men cirka halvdelen af patienterne er asymptomatiske. Symptomatisk hjerteinddragelse er til stede hos 5% af patienterne, men hjertegranulomer findes i cirka 25% af obduktionsundersøgelserne . Sarkoidale granulomer producerer ACE, som er forhøjet hos 60% af patienterne med sarkoidose . Værdien af serum ACE-niveauer ved diagnosticering eller håndtering af sarkoidose forbliver imidlertid kontroversiel., Normale niveauer er blevet fundet hos patienter med nyligt diagnosticeret sarkoidose, og forhøjede niveauer af ESSET kan være til stede i andre granulomatøs sygdomme som tuberkulose og silikose, spedalskhed, asbestose, og granulomatøs hepatitis. Ikke desto mindre har vi ikke fundet nogen beskrivelse af forhøjede ACE-niveauer i AL amyloidose. Mindst 5% af de forhøjede niveauer af ACE har ikke en underliggende sarkoidose, så en anden diagnose skal overvejes . Niveauerne af serum ACE er blevet brugt til at overvåge fremskridt sarkoidose som reaktion på terapi .,

med hensyn til spørgsmålet om sammenfald af amyloidose og øgede ACE-niveauer er der angivet skræmmende beviser. Det ser ud til, at ACE-1 er en af de enzymer, der nedbryder det amyloid-beta-peptid i det centrale nervesystem, ligesom endothelin-konvertering af enzymer (ECE-regulativ 1 og 2), neprilysin, matrix metalloproteinaser, og insulin-nedbrydende enzym (IDE) . Aktivitet af ACE-1 er efter sigende steg i Alzheimers sygdom i direkte relation til parenkymalt Aß amyloid belastning, at øge muligheden for, at intracerebralt ACE niveauer er upregulated som en reaktion på Aß ophobning i hjernen ., Men vi har ikke fundet noget forhold til AL-amyloidose og serum-ACE-niveauer, og vi ved ikke, om denne kendsgerning ville have den samme patofysiologiske betydning som ved Aß-amyloidose. Så det virkelige patofysiologiske forhold mellem høje serum ACE-niveauer og AL-amyloidose er ukendt. Det ville være meget interessant at vurdere, hvor ofte dette fund er til stede hos patienter med primær amyloidose for at fastslå dets patofysiologiske måder og betydning i diagnosen og forløbet af sygdommen.,

efter disse fund og den mulige patofysiologiske forklaring foreslår vi klinikere at inkludere primær systemisk amyloidose i differentialdiagnosen af en mistænkt infiltrativ multiorganisk sygdom, også når øgede serum ACE-niveauer er til stede.,

Abbreviations

Conflict of Interests

The authors have no conflict of interests to report.,

forfatteres Bidrag

alle forfattere har bidraget væsentligt til værket.