Diskussion

MCL betragtes som en lymfom med en moderat aggressiv adfærd, og for de berørte personer har en median overlevelse på kun 3-5 år.2 perifert blodinddragelse i MCL er variabel, men almindelig, afhænger af de indledende anvendte iscenesættelsesteknikker og rapporteres at forekomme hos 13-92% af patienterne med nydiagnosticeret knudesygdom.,15-18 tidlige undersøgelser fandt, at leukæmisk involvering var forbundet med aggressiv sygdom og en dårlig prognose;13-19 imidlertid har et voksende forskningsorgan identificeret patienter med en indolent form for MCL med relativt lang overlevelse, selv uden terapi.4-5, 7, 9-10 funktioner, der kan identificere disse patienter, inkluderer ikke-nodal sygdom og mangel på kliniske symptomer.6,10 detaljerede patologiske træk og knoglemarvsfund hos disse indolente MCL-patienter mangler., Vi rapporterer vores erfaring med otte patienter med isoleret lymfocytose på grund af MCL-celler og beskriver deres immunophenotype og mønster af knoglemarvsinddragelse.

medianalderen i vores serie og svag mandlig overvejelse af disse patienter med isoleret lymfocytose ligner dem, der ses i MCL generelt.15 alle patienter undtagen onen var i live uden kliniske tegn på sygdomsprogression efter 26 måneder (median opfølgning af overlevende patienter). Alle undersøgte patienter havde subtil, lavt niveau knoglemarvsinddragelse., Disse patienter er således en kohort med indolent MCL, der præsenterer sig med tilfældigt opdaget systemisk lav tumorbyrdesygdom. I de senere år er det blevet anerkendt, at på trods af den generelt observerede dårlige prognose for MCL, kan en undergruppe af patienter have indolent sygdom og en lang overlevelse. Funktionerne i vores kohorte ligner dem i en tidligere række tilfælde af ikke-nodal MCL.10 i denne undersøgelse var forholdet mellem mænd og kvinder 2, 0, og patienternes gennemsnitlige alder var 65 år., I modsætning til vores patienter havde størstedelen af disse patienter (75%) splenomegali og/eller gastrointestinal involvering ved præsentationen. Sådanne patienter blev udelukket fra vores serie. En funktion bemærket af efterforskerne var somatisk hypermutation af IGVH-generne, rapporteret ved kronisk lymfocytisk leukæmi for at give en gunstig prognose.21 Vi havde ikke tilstrækkelige prøver til at udføre denne analyse.

en anden serie af indolent ikke-nodal, leukæmisk MCL, kendetegnet ved hypermuterede IGVH-gener og en ikke-kompleks karyotype, er også rapporteret.,9 igen var splenomegali eller gastrointestinal involvering almindelig.

i et forsøg på at karakterisere denne specifikke og unikke delmængde af leukæmisk MCL søgte vi efter yderligere tilfælde på Cleveland Clinic, som måske var blevet udelukket på grund af splenomegali eller gastrointestinal involvering. Yderligere tilfælde blev identificeret ved at søge efter alle ikke-nodale tilfælde som et surrogat for indolent sygdom som udført af Orchard et al.10 yderligere to tilfælde (sammenligningsgruppe) blev identificeret ved hjælp af denne søgeparameter., Det ser således ud til, at den overvejende” indolente ” MCL-patientpopulation, der ses i vores center, består af patienter med en mild leukæmisk præsentation, der mangler splenomegali og gastrointestinal involvering, i modsætning til de tidligere beskrevne patienter med indolent MCL.9 Dette kan afspejle den konsoliderede karakter og integrerede (knoglemarv, blod og væv) brugen af flowcytometri inden for hæmatopatologi service på vores institutioner.

undersøgelser af So .11 i MCL har antydet en kompleks rolle for denne transkriptionsfaktor., SO1111 udtrykkes aberrantly i flere hæmatologiske maligniteter inklusive MCL, men den nøjagtige molekylære mekanisme, der er ansvarlig for dens opregulering og/eller patogene funktion, er uklar. Funktionelle data har identificeret en delmængde af So .11-responsive gener i MCL-cellelinjer22 og har vist en mulig tumorundertrykkende rolle for so .11 i MCL.23 andang og kolleger demonstrerede kortere overlevelse hos 5/53 patienter med so .11 cytoplasmatisk proteinekspression sammenlignet med 48/53 med so .11 nukleært proteinekspression.,24 Overens med andre rapporter, der erklærede, at 78-93% af tilfældene er positive, fandt vi, at det store flertal (91%) af nodal MCL tilfælde, hurtig SOX11; men i vores kohorte af ugidelig leukæmiske MCL tilfælde kun en af de fem viste en lav-niveau positivitet.9,11,21,25 dette var statistisk forskelligt fra typisk nodal MCL. Interessant nok identificerede genekspressionsanalyse et sæt gener, der kan være nyttige til at identificere indolente MCL-tilfælde. Især kan so .11 være en vigtig biomarkør, da so .11-negative tumorer havde en tendens til at være ikke-nodale med bedre overlevelse.,9 vores fund er mere i overensstemmelse med undersøgelsen af Fernande.et al., der viste et positivt resultat i SO1111-negative tilfælde.9 disse data understøtter yderligere so .11 som en potentiel prognostisk biomarkør i MCL, der kan vurderes ved immunhistokemi. Mens vi kan ikke helt forene vores data med en formodede tumor suppressor rolle for SOX11, kan man spekulere i, at i eksperimentelle systemer og cellelinier ikke-fysiologiske høje niveauer af SOX11 ekspression kan handle i en anti-proliferativ mode., Dog, på mere fysiologiske niveauer i gamle celler, SOX11 er ikke en primær drivkraft for en maligne fænotype og et lavt niveau, eller manglen på udtryk som en positiv markør kan være en epiphenomenon, omend et nyttigt for anerkendelse af den gunstige fænotype.mønstre af knoglemarvsinddragelse i trin IV konventionel MCL er ret variable, men er normalt tydelige ved rutinemæssig histopatologi med hæmato .ylin og eosin-farvning. Ikke-paratrabekulære aggregater ses mere almindeligt end diffuse eller paratrabekulære infiltrater.,15,17,26 knoglemarvsinddragelse i tilfælde kategoriseret som indolent-adfærd MCL er efter sigende almindelig (76-92%.) 7,9 mønsteret har ikke været godt karakteriseret, men synes ikke at have nogen prognostisk relevans.24 Knoglemarvsfund er ikke beskrevet hos den type patienter med leukæmisk, ikke-nodal sygdom, der præsenteres her. Vi viser, at der er ensartet lav tumorbyrde i marven med tyndt fordelte interstitielle enkeltcyclin D1+ lymfocytter eller, ualmindeligt, subtile interstitielle aggregater, der repræsenterer mindre end 5% af cellulariteten., Denne lave tumorbyrde er i overensstemmelse med den generelt indolente karakter af sygdomsforløbet.

mangel på CD5-ekspression er rapporteret hos en lille undergruppe af patienter med indolent sygdom, som alle havde tilknyttet væv (nodal) involvering.4,5,10 Vi fandt CD5 udtryk i alle tilfælde, ledsaget af CD19, CD20 (lyse), FMC7 og CD79b. CD38 udtryk har vist sig at forudsige, lymfeknude involvering i MCL i, at det er mindre ofte positiv hos patienter, der mangler lymfadenopati,10 og var negativ i alle vores patienter med de tilgængelige data (n=3)., Mens Flo .cytometri data for en tidligere serie er blevet rapporteret,10 immunoglobulin lys kæde brug er ikke blevet beskrevet. I modsætning til den typiske lambda-overvægt set i MCL fandt vi en slående kappa-lyskædeoverhøjhed i vores serie (7 af 8, hvor det ottende tilfælde var negativt for overfladeimmunoglobulin). Selvom dette ser ud til at være et næsten ensartet træk i disse leukæmiske, ikke-nodale, klinisk indolente tilfælde, er vi usikre på den underliggende biologi, der ville vælge for kappa over lambda-Lyskæder. Hvorvidt dette afspejler en antigendrevet præference er også usikkert., Yderligere analyse af IGH@ v-genforbruget kan kaste lys over dette.

fra et praktisk synspunkt har kliniske prognostiske systemer, såsom Det Internationale prognostiske indeks, gentagne gange vist begrænsninger, når de anvendes på MCL. Af denne grund blev Mantle Cell International Prognostic inde. (MIPI)27 udviklet. Blandt vores kohorte vil fem af de otte patienter blive kategoriseret som mellem – til højrisiko med en forventet medianoverlevelse på 29 Til 51 måneder. Imidlertid, anvendelse af MIPI på denne subtype af sygdom er sandsynligvis ikke passende, selvom vores opfølgningstid er relativt kort., Hvorvidt lymfocyt-fordoblingstiden er nyttig til overvågning af patienter vides heller ikke. Interessant nok er fordobling af lymfocyttallet ikke forekommet hos tre ud af otte patienter i mangel af behandling, og dette kan være en relevant prognostisk markør.

for nylig blev det påvist, at nogle raske individer (op til 7%) har meget lave (10-7) niveauer af monoklonale B-celler med en IGH@ – CCND1-fusion.,28 Disse celler kan være stabil eller stige over tid, men ikke komme til at åbenlys MCL, på trods af tilstedeværelsen af genetisk funktioner, såsom IGHV gen brug og fusion breakpoints, der ligner eller er identiske med dem i MCL. Således kan man også overveje at anvende begrebet screening og klinisk MCL-type monoklonal B-celle lymfocytose (MBL) til mindst nogle af vores tilfælde, som det er blevet foreslået for kronisk lymfocytisk leukæmi-type MBL. Faktisk patient n., 1 kan anses for at have en MCL-type MBL, da denne patient havde en relativt lav monoklonale B-cell count (<5.0×109/L) vedvarende i over 7 år uden tegn på progression. Selvfølgelig vil de nuværende definitioner forhindre, at disse sager betragtes som MBL, da en IGH@-CCND1-translokation var til stede., Det er imidlertid interessant at overveje, at da analyse for IGH@ – CCND1 ikke er rutinemæssig i det normale forløb af arbejdet for MBL (hovedsageligt af tekniske grunde med lavt niveau involvering), kan nogle tilfælde af tidligere beskrevet MBL faktisk være tilfælde af indolent leukæmisk MCL.,

I resumé, vi rapportere en ugidelig leukæmiske variant af MCL, der kan genkendes baseret på den konstellation af tilfældigt opdagede lymfocytose med MCL perifert blod morfologi, manglende lymfadenopati og hepatosplenomegali, lavt niveau (normalt <5%) interstitiel knoglemarv engagement, kappa lette kæder begrænsning, manglende SOX11 ekspression, og en simpel karyotype., Resultatet forekommer ret gunstigt inden for rammerne af vores nuværende opfølgning, og bevidstheden om denne variant vil muliggøre fremtidig karakterisering af sådanne tilfælde og undgå overbehandling af sådanne patienter.