Epstein-Barr virus (EBV) er en allestedsnærværende virus, der inficerer mindst 95% af befolkningen. De fleste personer er inficeret i spædbarnet og den tidlige barndom og er asymptomatiske eller har uspecifikke symptomer (1). Infektion af unge og unge voksne med EBV resulterer ofte i infektiøs mononukleose med feber, lymfadenopati, ondt i halsen og splenomegali. Yderligere tegn og symptomer kan omfatte træthed, hovedpine, hepatomegali, og udslæt., EBV er også forbundet med en række maligniteter, herunder Hodgkins sygdom, B-celle lymfomer og nasopharyngeal carcinoma. Med undtagelse af sidstnævnte sygdom er EBV til stede i B-celler, hvor det kan resultere i lytisk infektion, med produktion af viruspartikler eller en latent infektion med forskellige mønstre af viral genekspression. EBV kan resultere i fatale infektioner i nogle værter. Mænd med den lymph-bundne lymfoproliferative sygdom udvikler ofte dødelig infektiøs mononukleose under primær EBV-infektion., De, der overlever sygdommen, har ofte hypogammaglobulinæmi og har en øget risiko for at udvikle B-cellelymfomer.

Kronisk aktiv EBV (CAEBV) sygdom er en meget sjælden sygdom i Usa og Europa, men forekommer hyppigere i Asien og Sydamerika. I modsætning til de fleste EBV-lidelser skyldes langt de fleste tilfælde af CAEBV i Asien og Sydamerika EBV til stede i enten T-celler eller NK-celler. I modsætning hertil er EBV ofte i B-celler hos patienter med CAEBV i USA., Denne sygdom er defineret som (a), der begynder med en akut EBV infektion, der markant forhøjede antistoffer mod EBV, eller som har en markant forhøjet EBV-DNA-niveau i blodet (<300 kopier/ug DNA), (b) histologiske dokumentation for orgel infiltration med virus-inficerede celler, og (c) påvisning af EBV-protein eller nukleinsyre i væv (2, 3). CAEBV er rapporteret at være en klonal, oligoklonal eller polyklonal sygdom (4).de fleste patienter med CAEBV har feber, leverdysfunktion og splenomegali., Omkring halvdelen af patienterne har lymfadenopati, trombocytopeni og anæmi (3). Andre hyppige symptomer (forekommer hos 20-40% af patienterne) inkluderer overfølsomhed over for myggestik, udslæt, hæmofagocytisk syndrom og koronararterieaneurismer. Mindre almindelige træk er forkalkning af basale ganglier, orale mavesår, lymfom, interstitiel lungebetændelse og sygdom i centralnervesystemet. Tilstedeværelsen af thromobocytopeni, debut i en alder af 8 eller ældre, og infektion af T-celler med EBV var forbundet med en dårligere prognose (5)., Døden skyldes ofte leversvigt, malignt lymfom eller opportunitistiske infektioner.

adskillige immunologiske abnormiteter er blevet observeret med CAEBV. Patienter med T-eller NK-celle sygdommen ofte har et forhøjet indhold af pro – og anti-inflammatoriske cytokiner, herunder interleukin (IL)-1β, interferon (IFN)-γ -, IL-10, IL-13, IL-15, tumor nekrose faktor (TNF)-α, og transforming growth factor (TGF)-β (4, 6)., Nedsat naturlig killer (NK) celleaktivitet, lymfokinaktiveret killer (LAK) aktivitet og EBV-specifik cytotoksisk t-lymfocytaktivitet blev rapporteret hos 11 patienter med CAEBV sammenlignet med kontroller (7). EBV-specifikke CD8+ T-celler er ofte meget lave eller ikke påviselige i CAEBV (8), og der er rapporteret om nedsat cytotoksisk t-cellerespons på EBV-inficerede NK-celler (9). I en rapport blev EBV-specifik cytotoksisk t-lymfocytaktivitet nedsat både hos børn med CAEBV og deres forældre (10).

etiologien af kronisk aktiv EBV er ukendt., Tidligt arbejde antydede, at sygdommen kan skyldes mutante stammer af EBV, der er nedsat for latenstid og muligvis kun resulterer i lytisk infektion (11). En opfølgende undersøgelse viste imidlertid, at den samme lytiske stamme var til stede i kontroller (12). Opmærksomhed har fokuseret på en værtscelle genetisk abnormitet. I en stor undersøgelse havde 50% af patienterne kromosomale abnormiteter (3). CAEBV deler nogle funktioner med lymph-bundet lymfoproliferativ sygdom, hvilket skyldes en mutation i SAP (SLAM-associeret protein)., Mange patienter med CAEBV Udvikler hæmofagocytisk syndrom; nogle patienter med familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose har mutationer i perforin. Derfor har opmærksomheden fokuseret på SAP-og perforin-generne som mulige årsager til CABEV. Indtil videre har ingen tilfælde af CAEBV været forbundet med mutationer i SAP (3, 13, Cohen et al.upublicerede data), mens der blev rapporteret et tilfælde, der skyldtes mutationer i begge alleler af perforingenet (14)., Hæmofagocytisk syndrom blev noteret i sidstnævnte tilfælde, og patienten havde en umoden form for perforin og nedsat cytotoksisk T-lymfocyt (CTL) aktivitet baseret på en in vitro-assay. Transkriptionel profilering af celler fra patienter og kontroller viste, at 3 gener-guanylat bindende proteiner 1 og 5, og tumor nekrose faktor-induceret protein 6 – var upregulated i patienter med CAEBV (15).

talrige midler er blevet forsøgt til behandling af CAEBV. Mens anekdotiske rapporter antydede, at antiviral terapi (f. eks., acyclovir, ganciclovir, Vidarabin) kan være effektiv i nogle tilfælde af CAEBV (16, 17, 18), antiviral terapi er generelt ineffektiv for denne sygdom. Disse midler hæmmer den virale DNA-polymerase og hæmmer derfor replikation af EBV i lytisk inficerede celler, der udtrykker den virale polymerase. EBV-inficerede NK eller T-celler fra patienter med CAEBV generelt hurtig latent (EBV nuclear antigen -1, latent membran protein -1, LMP2A), men ikke lytiske (EBV BZLF1, glycoprotein 350) virale gen afskrifter (4)., Replikation af latent EBV i prolifererende B-celler kræver ikke viral DNA-polymerase, og derfor er antiviral terapi normalt ineffektiv. Immunoglobulinbehandling, som kan neutralisere cellefri virus, har ikke været vellykket.

immunsuppressive midler, såsom kortikosteroider og cyclosporin, bruges ofte til midlertidigt at reducere symptomer hos patienter med CAEBV. Disse midler har været vellykkede til behandling af hæmofagocytisk syndrom, som er en hyppig komplikation af CAEBV (19)., Den underliggende sygdom skal dog også behandles, og disse midler har ikke haft succes med at helbrede patienter med CAEBV (20). Immunsuppressive midler kan hæmme immunresponsen mod EBV og kan tillade virusinficerede celler at proliferere yderligere.

immunmodulerende terapi er også blevet forsøgt til behandling af CAEBV. Det er rapporteret, at IFN-α (21) og IFN-γ (22) inducerer remissioner hos nogle patienter med CAEBV; der er dog ikke rapporteret om langsigtede opfølgninger. En patient blev rapporteret at reagere på IL-2 (23). De fleste patienter har imidlertid ikke responderet på disse behandlinger (20)., Cytotoksisk kemoterapi er også blevet brugt til behandling af CAEBV. En række midler er blevet anvendt, herunder cyclophosphamid, anthracycliner, vincristin, etoposid og prednison. I de fleste tilfælde resulterer disse midler i bedste fald i en midlertidig virkning, men er ikke helbredende, og sygdommen fortsætter med at udvikle sig over tid.

Immuncelleterapi er med succes blevet anvendt til behandling af EBV-lymfoproliferativ sygdom, der opstår efter fast organ-eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation., Autologe LAK-celler, lymfocytter fra HLA-identiske søskende og autologe EBV-specifikke CTL ‘ er er blevet anvendt med succes til behandling af patienter med posttransplantationslymfoproliferativ sygdom hos faste organtransplantationsmodtagere. Autologe EBV-specifikke cytotoksiske T-celler blev anvendt til behandling af vedvarende aktiv EBV i en undersøgelse (24). Denne sygdom blev defineret som feber, træthed, lymfadenopati, forhøjede EBV-antistoftitere og øgede niveauer af EBV-DNA i blod., Imidlertid var vævspatologi ikke påkrævet til en diagnose, sygdommen skyldtes sandsynligvis EBV i B-celler, og kurset var meget mindre alvorligt end de fleste tilfælde af CAEBV. Autologe EBV-specifikke CTL ‘ er var vellykkede i 4 ud af 5 tilfælde med en 6 til 36 måneders opfølgning.

Infusioner af EBV-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter fra en HLA-identisk søskende til en dreng med CAEBV resulterede i forbigående fald i EBV-DNA i plasma og fald i serum niveauer af TNF-α; men patienten døde af en infektion 4 uger efter, at den sidste infusion (25)., I en anden rapport (26) modtog en patient med CAEBV 13 doser LAK-celler efterfulgt af 4 doser autologe CTL ‘ er. Mens patienten havde en kortvarig forbedring med reduceret feber og reduktion af den virale belastning, fortsatte pancytopeni. En anden patient med NK-celle CAEBV modtog 4 doser autologe CTL ‘ er; imidlertid forbedrede viral belastning og leverdysfunktion ikke (26). Forfatterne konkluderede, at effekten af disse terapier var meget begrænset.,

Matchede relaterede myeloablative (27, 28), matchede relaterede nonmyeloablative (29, 30, 31), matchede ikke-forretningsmæssigt forbundne myeloablative (31, 32), og navlestrengsblod stamceller transplantationer (33, 34), er alle blevet rapporteret til at være vellykket i tilfælde af rapporter CAEBV. Det er vigtigt at bemærke, at de fleste rapporter om transplantation for CAEBV er sagsrapporter, der beskriver en eller nogle få patienter, og som sådan rapporterer ofte vellykkede tilfælde. I den største serie fra en enkelt institution var 8 ud af 15 patienter med CAEBV i live ved en median opfølgning på 40 måneder (31)., Syv patienter døde i en median på 3 måneder efter transplantation; tre patienter døde af transplantationsrelaterede årsager, 3 døde på grund af tilbagefaldet sygdom, og 1 døde med encephalomyelitis. Ældre alder ved diagnose, højere EBV DNA-belastning i plasma ved diagnosen, og længere tid mellem udbrud af infektion og diagnosticering af CAEBV korreleret med en dårligere prognose efter transplantationen.

papiret i dette nummer af pædiatrisk Transplantation (35) beskriver to patienter med CAEBV. Begge patienter havde lav EBV-specifik CTL-aktivitet, men normal NK-celleaktivitet før transplantation., En patient havde EBV i T-celler, og den anden havde virus i NK-celler. Begge patienter blev transplanteret inden for 6 måneder efter diagnosen CAEBV. Efter knoglemarvstransplantation havde begge patienter et fremragende respons med hurtig genopretning af EBV-specifik CTL-aktivitet og et kraftigt fald i niveauet af EBV-DNA i blodet. Uehara et al. (29) Og Yoshiba et al., (30) rapporterede patienter, som gennemgik allogen nonmyeloablative stamceller transplantationer for CAEBV, mens EBV-specifikke CTL aktivitet, som ikke blev indberettet før transplantation, EBV-specifikke CTLs blev opdaget 120 dage (30) og et år (29) efter transplantation.

hvordan kan transplantation helbrede CAEBV? Cytotoksisk kemoterapi kan reducere byrden af EBV-inficerede lymfocytter, kan dræbe suppressor (eller regulatoriske) T-celler eller muligvis give plads i margen til de nye stamceller., Transplanterede stamceller kan dræbe de resterende EBV-inficerede lymfocytter og tilvejebringe et nyt immunsystem, der er i stand til at kontrollere virussen.

Hvad holder fremtiden i vente for patienter med CAEBV? Gotoh et al. (31) rapporterede, at patienter med CAEBV kan have højere frekvenser af transplantationsrelaterede komplikationer end andre patienter på grund af multiorgansvigt. Således bør der udvikles sikrere alternativer til transplantation. Nyere undersøgelser med EBV-specifikke CTL ‘ er er målrettet mod specifikke virale proteiner., T-eller NK-celler fra mange patienter med CAEBV hurtig EBV EBNA-1, LMP1 og LMP2; men cellerne kan ikke udtrykke, EBNA-2 (4) eller EBNA-3 proteiner (36). EBNA-3-proteinerne er de immunodominante epitoper, der genkendes af de fleste EBV-specifikke CD8+ T-celler hos raske personer (37). Derfor, CTLs, der er specifikke for EBV LMP1 og LMP2 kan være mere effektive, end alt EBV-specifikke T-celler, der overvejende erkende, EBNA-3) for patienter med CAEBV. LMP2-specifikke T-celler har for nylig været anvendt til behandling af patienter med EBV-positive lymfomer, som hurtig EBNA-1, LMP1, LMP2, men ikke EBNA-2 eller EBNA-3 (38)., Således kan behandling rettet mod specifikke EBV-proteiner give en sikrere og mere specifik terapi for CAEBV i fremtiden.